抑制毛发生长的方法
【专利说明】抑制毛发生长的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年9月13日提交的U.S.S.N. 61/700, 614的优先权，将该文献完 整地引入本文参考。
[0003] 背景
[0004] 不需要的毛发是常见的问题且随之是对安全和有效地毛发脱除技术的需求逐步 增加。存在几种传统方法，包括剃毛、漂白、拔除、上蜡、使用化学脱毛剂和电解，但这些技术 因其疼痛、不便和长期效能差而受限。例如多毛症这样的病症（影响约4%的女性的相对常 见的病症）可以严重地干扰个人和工作活动。暂时性地毛发脱除是处置多毛患者的主要组 成部分。
[0005] 光-拔毛是用于长期去除不需要的毛发的常用技术且典型地包括热破坏毛囊及 其再生系统（干细胞）。然而，尽管在本领域中取得了相当的技术进展，但是这些装置仍然 存在当不正确使用时导致损伤的可能性。报道了在光拔毛后的副作用且不包括是常见的红 斑和毛囊周围水肿以及结痂、囊泡花、色素不足和色素过度（取决于皮肤颜色和其它导致 过度产热的因素）。毛发脱除方法还可以损伤毛囊并且导致炎症，由此表现出严重的皮肤 病。
[0006] 例如，由于大部分毛发脱除方法必须定期地重复以便维持不含不需要的毛发，所 以需要可替代选择的或互补性的毛发脱除方法，例如，当与其它毛发脱除方法联用时，可以 增强和延长去除效应，并且减少对毛发脱除的需求和频率。可以在为方法之前、之后和/或 之间处理区域而施用的减少或抑制毛发生长的活性剂可以用于延长拔毛。使用PPARY调 节剂的预先工作集中于用于毛发生长这样的调节剂而不是抑制毛发生长。值得注意地，使 用这样的PPARy调节剂对毛发生长这样的预先工作涉及极低浓度的这样的调节剂。
[0007] 因此，对于例如在施用标准毛发脱除技术后延缓毛发再生的活性剂存在需求。
[0008] 概述
[0009] 本公开部分涉及用于减少哺乳动物毛发生长的方法，所述方法包括施用包含本文 公开的化合物的组合物。例如，本文提供了用于减少哺乳动物毛发生长的方法，所述方法包 括选择期望降低毛发生长速率的哺乳动物皮肤区域；并施用包含N-乙酰基-3-(4-氨基苯 基）-2_甲氧基丙酸或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的组合 物。
[0010] 本文还关注在哺乳动物的哺乳动物皮肤区域毛发脱除后抑制毛发生长的方法，所 述方法包括局部施用包含本文公开的化合物（例如N-乙酰基-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧 基丙酸）或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0011] 本公开还部分涉及对需要的哺乳动物毛发减少毛发生长和毛干伸长的方法，所述 方法包括局部施用包含本文公开的化合物的组合物。例如，本文提供了对需要的哺乳动物 毛发减少毛发生长和毛干伸长的方法，所述方法包括每日至少1次局部施用至少2天有效 量的组合物，该组合物包含例如N-乙酰基-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸，其中在每日 施用持续至少2天后，与不施用该组合物的毛发外观相比，毛发生长和毛干伸长减少。
[0012] 附图简述
[0013] 图1描述实施例2中所述研宄的实验设计。
[0014] 图2描述显示施用N-乙酰基-(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸后刺激 K-15-免疫反应性的采集的数据。
[0015] 图3显示K15-阳性细胞的DPAI染色。
[0016] 图4描述施用N-乙酰基_(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2_甲氧基丙酸后刺激 K-19-免疫反应性的采集的数据。
[0017] 图5显示K19-阳性细胞的DPAI染色。
[0018] 图6描述施用N-乙酰基-(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸后K19阳性 细胞在低和高浓度中的数量增加的采集的数据。
[0019] 图7描述在第6天时N-乙酰基-(R) - (-) -3- (4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸在 0.1 mM剂量下施用后LDH活性的增加（采集的数据）。
[0020] 图8描述在第6天时施用高剂量的（ImM)N-乙酰基-(R)-(-)-3-(4-氨基苯 基）-2-甲氧基丙酸后毛干伸长的抑制（采集的数据）。
[0021] 图9描述N-乙酰基-(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2_甲氧基丙酸在不同浓度下的 毛发生长中期（采集的数据）。
[0022] 图10描述N-乙酰基-(R) - (_) -3- (4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸向毛发生长中期 的趋势（采集的数据，比较每次实验中每一毛发周期阶段的百分比，η = 5 ;0. 4 = 40% )。
[0023] 详细描述
[0024] 现在更具体地描述本公开的特征和其它详细内容。在进一步描述本发明之前，此 处收集了本说明书、实施例和待批权利要求中使用的一些术语。这些定义应根据本公开的 其余部分解读并且可以被本领域技术人员所理解。除非另有定义，否则本文使用的全部技 术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[0025] 定义
[0026] "治疗"包括导致病症、疾病、障碍等改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消 除。
[0027] 本文所用的术语"烯基"是指具有至少1个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，例 如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称作C 2-C12烯基、C 2-Cjt基和 C2-C6烯基。示例性烯基包括、但不限于乙烯基、稀丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、 戊二條基、己二條基、2_乙基己條基、2_丙基_2_ 丁條基、4_ (2_甲基_3_ 丁條）-戊條基等。
[0028] 本文所用的术语"烷氧基"是指连接在氧上的烷基（-0-烷基_)。示例性烷氧基 包括、但不限于带有1-12、1-8或1-6个碳原子的烷基、烯基或炔基的基团，本文分别称作 C1-C12烷氧基、C1-C8烷氧基和C 1-C6烷氧基。示例性烷氧基包括、但不限于甲氧基、乙氧基 等。类似地，示例性"烯氧基"包括、但不限于乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基等。
[0029] 本文所用的术语"烷基"是指饱和直链或支链烃，例如1-12、1-10或1-6个碳原子 的直链或支链基团，本文分别称作C 1-C12烷基、C ^Cltl烷基和C ^C6烷基。示例性烷基包括、但 不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲 基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2, 2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、 4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2, 2-二甲基-1- 丁 基、3, 3-二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、 己基、庚基、辛基等。在一些实施方案中，烷基是指C1-C6烷基。在一些实施方案中，环烷基 是指〇 3-〇6环烷基。
[0030] 在一些实施方案中，烷基、烯基和炔基可以任选地被至少一个基团取代或打断，所 述基团选自烷酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、叠氮基、 氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、 羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸醋、膦酸醋基（phosphonato)、次磷酸醋基（phosphinato)、硫 酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。
[0031] 本文所用的术语"炔基"是指具有至少1个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃， 例如2-12、2-8或2-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别称作C 2-C12炔基、C 2-C8炔基和 C2-C6炔基。不例性炔基包括、但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙块 基、4-甲基-1- 丁炔基、4_丙基_2_戊炔基和4_ 丁基_2_己炔基等。
[0032] 本文所用的术语"酰胺"或"酰氨基"是指形式-RaC (0) N (Rb) -、-RaC (0) N (Rb) Rc-、 或-C (0) NRbR。的基团，其中R a、Rb和R。各自独立地选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、 芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、 羟基、酮和硝基。酰胺可以通过碳、氮、凡、1?。或1^连接至另一个基团。酰胺还可以是环状 的，例如R b和R。、RjP Rb或R JP R。可以连接成3-至12-元环，例如3-至10-元