通过调节wipi-1改善皮肤的老化外观的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年12月11日提交的美国临时专利申请系列号61/735, 649的优 先权。将全部每篇前述申请的全文通过引用并入本文用于所有目的。
技术领域
[0003] 本发明通常涉及用于局部施用至皮肤的包括至少一种WIPI-I激动剂的组合物及 这样的组合物向皮肤提供益处的用途，特别地，改善皮肤细胞内自体吞噬活性，并且在一个 进一步的实施方案中，改善时间性（chronologically)老化或光老化皮肤的状况和外观。
【背景技术】
[0004] 消费者对于处理、减缓或延迟老化或衰老皮肤的化妆品的兴趣日益增加。在老化 过程期间，皮肤肤色（即，皮肤的颜色和外观）由于老化和/或暴露于日光缓慢变差。时 间性老化、激素性-老化或光老化的皮肤的皮肤病学迹象自身表现为细纹和皱纹、下垂、黯 沉、变色、不均匀色泽和/或粗糙纹理。进一步，老化皮肤缺乏强度和弹性，因此脆弱。化妆 品工业一直积极地追求可用于减少老化或衰老的皮肤的迹象且由此提供抗皱纹、恢复和皮 肤色泽益处的产品（抗老化化合物）。
[0005] 自体吞噬是一种帮助保持蛋白质的合成和降解之间的明确平衡和随后细胞产物 再循环的分解代谢过程。自体吞噬是一种用于使细胞组分和细胞器再循环和解毒的机制， 即其除去庞大的细胞成分比如受损细胞器（例如线粒体）和蛋白质聚集体。特别地，自体 吞噬能够调节、修复和消除皮肤细胞（例如，成纤维细胞、黑素细胞和/或角化细胞）中具 有长使用期限的蛋白质，因此确保人类皮肤的分化和老化期间的控制。
[0006] 在细胞平面上，自体吞噬机制包括四个阶段：（1)起始；（2)形成初始液胞（"自噬 体"），其隔离细胞质物质；（3)自噬体成熟为降解的液胞；和（4)与溶酶体融合直到获得隔 离的物质降解。如果该过程破坏或减慢，则受损的细胞器和蛋白质将在细胞内累积，从而干 扰正常细胞功能、尤其是蛋白质合成，最终干扰细胞生存力。
[0007] WIPI-I (Atg-18)是一种WD40重复蛋白的成员，并且具有7叶片螺旋桨结构，这允 许可逆的蛋白质-蛋白质相互作用。WIPI-I还含有与磷脂相互作用的保守基序。这些结构 特点使WIPI-I是自噬体液胞的一部分的良好候选者，最新研宄已证实其参与人类细胞的 自体吞·。Autophagy 7:3,279-296 ;March 2011 ;? 2011 Landes Bioscience and Anne Simonsen and Sharon A. Tooze, "Coordination of membrane events during autophagy by multiple class III PI3_kinase complexes，" J. Cell Biol.Vol. 186 No. 6 773 782〇 已经证实内源性WIPI-I蛋白质与自吞噬标记物LC3共同位于人类细胞中的点状胞质结构 以引发液胞的形成D Proikas-Cezanne 等人，Human WIPI-1 puncta_formation:A novel assay to assess mammalian autophagy, FEBS Letters 581 (2007)3396_3404〇
[0008] 发明名称为 Cosmetic Use of Skin Cell Autophagy Activators 的美国专利 公开No. 20120225092讨论了使用各种化合物通过上调ATG5-12和MAP-LC3蛋白质复合 物增加皮肤细胞内自体吞的用途。而且，Hu等人，WIPIl Coordinates Melanogenic Gene Transcription and Melanosome Formation Via TORCl Inhibition, Journal of Biological Chemistry, vol. 286, No. 14, pp. 12509-12523(2011)公开了 WIPIl 对于调控黑 素体形成的影响。
[0009] 因此，保持需要减少与皮肤细胞内的自体吞噬活性降低相关的皮肤老化的表现的 化妆品组合物。因此，本发明的一个目的是提供用于增加、保持和/或恢复皮肤细胞内自体 吞噬活性水平的新组合物和方法。本发明的一个进一步的目的是通过上调皮肤细胞内的 WIPI-I以改善皮肤的整体外观，包括治疗、逆转、和/或预防皮肤老化的迹象或损伤，比如 皱纹、细纹、变色、色泽损失、弹性消失、变薄等。
[0010] 前述讨论仅仅用于提供本领域所面临的问题的更好的理解，且不应当看作是以任 何方式认可现有技术，也不应当将本文引用的任何参考文献看作是许可这样的参考文献构 成本发明的"现有技术"。
【发明内容】
[0011] 本发明涉及一种用于改善受时间性老化或光老化影响的皮肤的外观的方法，其通 过向该皮肤局部施用在化妆用可接受的介质中有效量的至少一种WIPI-I激动剂达足以获 得所述皮肤的自体吞噬活性改善的时间。
[0012] 自体吞噬活性随着由于内在因素或光老化（UV暴露）影响引起的细胞老化而减 慢。WIPI-I表达也受到光老化的损害。产生的自体吞噬活性的损害导致受损的细胞组分 在细胞中累积，其进而引起不合适的细胞功能，包括蛋白质合成。皮肤细胞自体吞噬活性的 这一损害可转化为皮肤细胞内老化的表现加重，比如形态变化增加和皮肤成纤维细胞内的 细胞体解体；黑素细胞产生的黑色素减少和/或不一致；周转期增加和/或表皮内的角化 细胞的结构完整性减低。最终，对于皮肤细胞的这些影响加重了细纹、皱纹和/或变色的外 观，以及损害皮肤的结构完整性，即皮肤无弹性、薄且可渗透。
[0013] 在一个实施方案中，本发明涵盖一种用于改善由于皮肤细胞内的自体吞噬活性降 低引起受老化影响的皮肤的美学外观的方法，包括向该皮肤局部施用在化妆品可接受的介 质中的有效量的至少一种WIPI-I激动剂达足以获得所述皮肤外观改善的时间。
[0014] 在另一个实施方案中，本发明涵盖一种其中老化可能是由于年龄性、激素性或环 境影响引起的方法。
[0015] 在根据本发明的一个进一步的方法中，美学外观的改善选自：
[0016] (a)治疗、减少和/或预防细纹或皱纹，
[0017] (b)减小皮肤毛孔大小，
[0018] (C)改善皮肤厚度、丰满度和/或紧固度；
[0019] (d)改善皮肤柔顺度和/或柔软度；
[0020] (e)改善肤色、光泽和/或透明度；
[0021] (f)改善原胶原和/或胶原产生；
[0022] (g)改善弹性蛋白的保持和重塑；
[0023] (h)