一种糖皮质激素雾化吸入混悬液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种混悬液，尤其涉及一种糖皮质激素雾化吸入混悬液及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 药物雾化吸入疗法作为一种新型治疗方法，是利用高速度气流将药物喷成雾状直 接冲至小支气管、终末支气管及肺泡，使药物直接接触到病变处，从而提高局部药物浓度， 起到扩张支气管和消炎的作用，并可以保持气道湿润、稀化痰液以利于排痰，因此，对上呼 吸道感染、气管及支气管炎症、肺炎、支气管哮喘、支气管扩张也有其重要的临床意义；不仅 如此，研宄发现，另外一些疾病的治疗通过药物雾化吸入疗法也具有明显的治疗效果。
[0003] CN104224760A公开了一种硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液的制备方法，其有效地提高 了硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液的生产质量，但是，这种方法仅限于硫酸沙丁胺醇或其他可 溶于水的药物的溶液制备中，对于一些难溶或不溶于水的药物，这种制备方法显然难以适 用。
[0004] 对于制备所含药物为水不溶性化合物的雾化吸入混悬液，通常都需将原料药进微 粉化，目前原料药微粉化的主要方法为气流粉碎法，但是这种原料药粉碎方法不仅产率低， 而且污染生产环境、危害生产人员健康，最终得到的粉碎颗粒外观也不均匀。尤其是将原料 药微粉化至粒径分布为d(v, 0. 5) = l-3um(通过Malvern激光粒度仪测定的体积直径的中 值），再分散至含助悬剂等的注射用水中供吸入使用时，上述缺点更为明显，通过上述方法 制备雾化吸入混悬液时更为显著的缺点是原料外观较差，由于外观较差导致雾化吸入混悬 液的微细粒子分数（通过新一代药用撞击器装置测定5um以下颗粒百分数，简称为FPF)和 微细粒子剂量（通过新一代药用撞击器装置测定5um以下颗粒总量，简称为FPD)较低，并 且产品不稳定，放置过程中FPF和FH)不断下降。
[0005] 可见，提供一种适用于制备含有不溶性药物的雾化吸入混悬液的方法，并可以解 决上述不足，尤为重要。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有制备雾化吸入混悬液技术中原料微粉化使用气流粉碎在实际应用 中的不足，本发明提供了一种糖皮质激素雾化吸入混悬液及其制备方法，其中原料药微粉 化采用高压均质化粉碎的方法，可以有效地解决气流粉碎方法的所有不足，尤其是将原料 药微粉化至粒径分布d(v, 0. 5) = l-3um (通过Malvern激光粒度仪测定的体积直径的中 值）时，高压均质化得到的产品外观较好，雾化吸入混悬液没有FPF和FH)降低等产品不稳 定现象，可见，此方法对于含不溶性药物的雾化吸入混悬液的制备，尤为适用。
[0007] 本发明的第一方面的主题是一种糖皮质激素雾化吸入混悬液的制备方法，其特征 在于，包括：
[0008] 步骤1 :制备混合液：将糖皮质激素药物分散在水溶液中，得到含有糖皮质激素不 溶性药物的混合液；
[0009] 步骤2 :高压均质化：将所述含有糖皮质激素不溶性药物的混合液通过高压均质 机均质化，至糖皮质激素不溶性药物的粒径分布为d(v, 0.5) = l-3um，得到所述糖皮质激 素雾化吸入混悬液。
[0010] 在本发明的一个优选实施例中，所述步骤1中，所述水溶液为注射用水，所述糖皮 质激素，优选为在医学上有用糖皮质类激素，更优选为包括丙酸氟替卡松、布地奈德、地塞 米松、醋酸泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙、氢化可的松、丙酸倍氯米松、醋酸去炎松、倍他米松 和醋酸氟轻松。
[0011] 所述分散优选为采用磁力搅拌将糖皮质激素药物分散在水溶液中。
[0012] 所述混合液还包括可药用添加剂，所述可药用添加剂包括pH调节剂、助悬剂、润 湿剂、等渗调节剂。
[0013] 其中，所述pH调节剂优选为缓冲盐，更优选为pH = 3-7的缓冲盐。
[0014] 其中，所述助悬剂选自脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单月桂 酸酯、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯（2)醚、硬脂酰聚氧 乙烯（2)醚、月桂酰聚氧乙烯（4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇 二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯。
[0015] 其中，所述润湿剂包括聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆。
[0016] 其中，所述等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖和甘油。
[0017] 所述步骤2中，所述高压均质化可以通过控制任何的或所有的参数，得到所需范 围内的颗粒度，最终得到物理化学稳定性良好的雾化吸入混悬液。
[0018] 其中，所述参数包括高压均质化压力、高压均质化时间、不溶性药物在混悬液的浓 度，本领域的技术人员通过常规的实验方法可以确定在各种情况下的最佳工艺参数。
[0019] 优选地，所述高压均质机均质化的压力为600_1500bar。
[0020] 在本发明的另外一个优选实施例中，本发明的制备方法优选为还包括步骤3和步 骤4,具体为：
[0021] 步骤3 :灌封或灭菌：将步骤2得到的所述糖皮质激素雾化吸入混悬液灌封至安瓿 瓶或将步骤2得到的所述糖皮质激素雾化吸入混悬液在100-150°C下灭菌10_40min ;
[0022] 步骤4 :灭菌或灌封：将步骤3中灌封后的所述糖皮质激素雾化吸入混悬液在 100-150°C下灭菌10_40min或将步骤3灭菌后得到的所述糖皮质激素雾化吸入混悬液灌封 至安瓿瓶。
[0023] 其中，所述安瓿瓶优选为2ml_5ml安瓿瓶。
[0024] 其中，所述灭菌优选为在121°C下灭菌15min。
[0025] 在本发明的一个优选实施例中，更优选地，所述制备方法还包括检测通过该方法 制备的产品的晶型，具体为通过晶型检测手段检测通过该方法制备的产品和所使用的原料 药晶型进行比较。
[0026] 其中，所述晶型检测手段包括X射线衍射（简称为XRD)、差热扫描（简称为DSC)。
[0027] 本发明的第二方面的主题是一种如第一方面所述制备方法得到的糖皮质激素雾 化吸入混悬液，其特征在于，其组分包括糖皮质激素不溶性药物和水溶液，其中：
[0028] 所述糖皮质激素不溶性药物为可吸入颗粒的形式，其粒径分布为d(v，0.5)= l_3um〇
[0029] 所述含糖皮质激素雾化吸入混悬液FPF和FH)等产品关键质量属性放置过程中不 发生显著变化，产品较为稳定。
[0030] 在本发明的一个优选实施例中，糖皮质激素雾化吸入混悬液还包括可药用添加 剂，所述可药用添加剂包括PH调节剂、助悬剂、润湿剂、等渗调节剂。
[0031] 其中，所述pH调节剂优选为缓冲盐，更优选为pH = 3-7的缓冲盐。
[0032] 其中，所述助悬剂选自脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单月桂 酸酯、聚氧乙烯（20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯（2)醚、硬脂酰聚氧 乙烯（2)醚、月桂酰聚氧乙烯（4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇 二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯。
[0033] 其中，所述润湿剂包括聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆。
[0034] 其中，所述等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖和甘油。
[0035] 本发明所述一种糖皮质激素雾化吸