能提供高载药量的水不溶性药物的膜剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药制剂，具体涉及一种提高载药量的水不溶性药物的药物膜剂 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物膜剂是把一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分分散在成膜材料中 制成，通过口腔黏膜释放并吸收的膜状药物制剂。该制剂解决了目前大部分口服固体制剂 服用时需水的缺点，在没有水的情况下也不会耽误服药时间，一直备受药学工作者的关注 及人们的青睐，药物膜剂还具有携带方便、服用方便、适用范围广、吸收快等特点，特别适合 老人和小儿服用，因而患者的依从性高。
[0003] 药物膜剂制备中的关键技术在于成膜材料的选择。成膜材料必须易于处理以产生 膜，此外，活性物质必须能够易于分散其中，且膜必须具有较好的柔韧性、不易破损以及对 于活性物质具有良好的释放特性。
[0004] 由于水不溶性药物，如他达拉非等，在成膜材料中的溶解能力较低，导致由此制备 的药物膜剂的载药量普遍较低，目前报道的他达拉非膜剂通常只能达到40%左右的载药 量。而对于一些单次服用剂量较大的药物，通常只能通过增加药物膜剂的面积或厚度，或一 次服用多剂来实现。然而，增加药物膜剂的面积或厚度或一次服用多剂，会给患者在使用上 带来诸多不便，置于口中会有强烈的异物感，依从性下降，在达到较高的载药量时，药物膜 剂在嘴中易产生颗粒状感觉，通常柔韧性也较差，易于断裂或撕裂。
[0005] 如CN 103239427公开了一种包括他达拉非在内的药物口腔内分散溶解的膜剂， 至少包括成膜材料、增塑剂、稀释剂组成，每个制剂单位含活性成分比例为〇. 1% -30% ;CN 102824333公开了一种包括他达拉非在内的口腔速溶膜剂及其制备方法，该口腔速溶膜含 有的活性成分为20-40%。
[0006] 为了提高水不溶性药物的药物膜剂的载药量，US2011263606在膜剂的制备过程 中，先行用甲醇、丙酮、乙腈等有机溶剂溶解药物，从而可以达到最高为60%的载药量，然 而，这种方法会使得膜剂中的有机溶剂残留，特别是具有毒性的有机溶剂，如乙腈，残留在 膜剂中不仅将对人体产生严重危害，而且非常不利于生产及环保。
[0007] 目前，仍然没有方法可以克服现有水不溶性药物的药物膜剂载药量太小，成品的 颗粒感强、弹性差、易断裂或撕裂的缺点。
【发明内容】
[0008] 为了克服现有水不溶性药物的药物膜剂载药量太小，成品的颗粒感强、弹性差、易 断裂或撕裂的缺点。本发明的发明人通过大量的实验研究创造性地发现，通过选用一定配 比的羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素作为成膜材料，可以极大地提高水不溶性药物在药物 膜剂中的载药量，而将水不溶性药物做微粉化处理能够更好地实现这一效果。
[0009] 据此，本发明提供了 一种高载药量的水不溶性药物的药物膜剂，所述药物膜剂包 含均匀分散于其中的含量为50-80%的水不溶性药物。所述药物膜剂具有适当的尺寸和厚 度，并且还因其柔韧性而不易破损。溶出度和同规格片剂相同，不会出现溶出过快或过慢现 象，且在不同pH值的溶出介质中，溶出速度差异不大。本发明还提供了这种药物膜剂的制 备方法，并具有工艺简单、成品性质稳定的特点。
[0010] 本发明提供了一种水不溶性药物的药物膜剂，包含主药和成膜材料，所述主药为 50-80%的水不溶性药物；所述成膜材料为5~30%的羟丙甲基纤维素和1~20%的羟丙基纤维 素的组合，其中： 所述羟丙甲基纤维素选自羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素E5、羟丙甲基纤维素 E50、羟丙甲基纤维素KlOO中的一种或多种的组合； 所述羟丙基纤维素选自羟丙基纤维素EF、羟丙基纤维素EXF、羟丙基纤维素HF、羟丙基 纤维素GF中的一种或多种的组合。
[0011] 所述的药物膜剂还可以包含：1-10%的增塑剂、〇. 5-10%的表面活性剂，其中， 所述增塑剂选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇（PEG)中的一种或多种的组合； 所述表面活性剂选自吐温-80、十二烷基硫酸钠（SDS)中的一种或多种的组合。
[0012] 所述的药物膜剂，还可以包含0-10%的矫味剂，其中，所述矫味剂选自阿斯巴甜、 枸橼酸、甜菊糖苷、糖精钠、蔗糖、甘露醇、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、薄荷油中的一种或多种。
[0013] 制备所述的药物膜剂可以按照常规的膜剂制备方法，如《国家执业药师手册》（楼 凤昌张鸣皋主编清华大学出版社2004年版)。
[0014] 本文使用的术语"水不溶性药物"指的是在25°C下的水中的溶解度小于50mg/ml 的药物，优选在25°C下的水中的溶解度为8-10mg/ml的药物，且特别优选在25°C下的水中 的溶解度小于lmg/ml的药物。可以选自以下各类非限制性的化合物和药物：麻醉药物、 ACE抑制剂、抗血栓形成药物、抗过敏药、抗菌药、抗生素、抗凝血药、抗癌药、抗糖尿病药物、 抗高血压药、抗真菌药、抗低血压药、消炎剂、抗霉菌药，抗偏头痛药、抗帕金森药物、抗风湿 剂、抗凝血酶、抗病毒药物、3阻断剂、支气管解痉药、钙拮抗剂、心血管药物、强心甙类药 物、类胡萝卜素、头孢菌素、避孕药物、细胞生长抑制剂、利尿剂、脑啡肽、纤维蛋白分解药 物、生长激素、免疫抑制剂、胰岛素、干扰素、泌乳抑制剂、降脂药物、淋巴因子、神经病药物、 前列腺环素、前列腺素、精神药物、蛋白酶抑制剂、磁共振诊断成像剂、生殖系统药物、镇静 剂、性激素、促生长素抑制素、留体激素剂、疫苗、血管舒张剂、及维生素。
[0015] 一些优选的水不溶性药物的例子包括儿童用药、止吐剂、抗肿瘤剂、镇痛消炎剂、 抗癫痫剂、麻醉剂、催眠剂、镇静剂、抗精神疾病药、精神安定药、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗惊 厥药物、抗高血压药物、性功能障碍药物、激素、和营养物。
[0016] 本发明所述水不溶性药物特别地选自西地那非、枸橼酸西地那非、他达拉非、伐地 那非、阿伐那非、乌地那非、罗地那非、罗地那非碳酸酯、爱地那非、硫代爱地那非、红地那 非、优克那非、米罗那非、Nitrosoprodenafil中的一种或多种。
[0017] 本发明特别地提供一种阿伐那非药物膜剂，由以下成分组成： 阿伐那非50-80%、羟丙甲基纤维素KlOO 5~30%、羟丙纤维素GF 1~