一种改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及固体制剂生产前化学药原料的预 处理技术，尤其涉及一种改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 化学药物多为以结晶形式存在的有机合成化学物质。固体制剂除活性药物成分 (active pharmaceutical ingredient, API)外，通常含有多种辅料，如填充剂、崩解剂、润 滑剂等化学物质。传统的湿法制粒技术是采用水、乙醇、淀粉浆、糖、糊精、羟丙甲纤维素、羧 甲纤维素钠、聚维酮K30等辅料作为黏合剂，将原料和填充剂黏合制成湿颗粒，再经干燥， 旨在得到均一性、流动性和可压缩性较好的颗粒。但由于制备过程受湿、热的影响，药物与 辅料之间可能发生物理或化学变化，导致原料晶型改变，溶出速率下降，含量下降并产生有 害的分解物质。同时，由于湿法制粒还存在工艺过程较长，能耗大，效率低等缺陷，因此促使 了固体制剂技术逐渐向质量稳定、低能耗、高效率的粉末直接压片法的方向发展。
[0003] 然而，化学药物中普遍存在多晶型现象，不同药物结晶的粉体学性质差异很大，多 数难溶性药物的结晶存在流动性不好或可压缩性差的缺陷；来源于不同供应商的原料，在 片剂的制备过程中，还可能由于晶型差异而出现粘冲、松片、裂片、含量不均一等情况，给生 产带来难于预见的困难；更值得重视的是，如果采用直接压片工艺，则制备的片剂若出现质 量问题，很难再进行返工挽回损失。因此，直接压片技术在实际生产应用中受到了一定限 制，尤其是原料晶型不良且在片剂中API>50%的品种，即使目前已有直压新辅料和设备改 良等技术支持下，仍未能突破技术瓶颈。
[0004] 尽管通过增加直压辅料的加入量来降低API的比例，在一定范围内可以改善直接 压片的片剂质量，但对于含量规格较大的品种显然是不可取的，因为这样会使片剂做得更 大，难于被患者吞咽，并使生产成本增加。因此，改善原料药结晶的粉体学性质，使之适应直 接压片工艺，是该领域技术研宄的主要方向。现有技术中，用于改善原料结晶粉体学性质的 技术与方法主要有如下几种：
[0005] 一是采用重结晶技术。典型的实例是《中国制药信息》2006年第22卷第8期介绍 的"改变晶型改善布洛芬理化性质的研宄"。该项技术是在添加剂（明胶、硅胶和磷酸盐缓 冲剂）的存在下，通过溶剂蒸发和更换溶剂对布洛芬进行重结晶，得到了有较好的流动性、 较高的密度和可压缩性的布洛芬颗粒。
[0006] 二是球晶造粒技术（spherical crystalization，SC)。代表SC最新研宄进展的 文献为《药学实践杂志》2010年第28卷第1期介绍的"球晶造粒技术制备药用可直压微粒 的研宄进展"。该技术是使微粒晶型在结晶或反应过程中直接转变为球形聚集体，从而改善 微粒的流动性和可压性，使其可以用于直接压片。其原理是使药物在液相中析出结晶的同 时，借助液体架桥剂和搅拌作用，聚结成球形颗粒的方法。球晶造粒需要用三种基本溶剂， 即：使药物溶解的良溶剂，使药物析出结晶的不良溶剂，使药物结晶聚结的液体架桥剂。
[0007] 三是采用聚晶制粒技术（crystal-co-agglomeration，CCA)。代表CCA最新研宄 进展的文献为《中国药学杂志》2014年第49卷第17期介绍的"聚晶制粒技术的研宄进展"。 与球晶造粒技术类似，该技术借助液体架桥剂和搅拌作用，使药物在液相中析出晶体的同 时，与另一种药物或辅料的晶体或微粒聚结成球形颗粒物。其目的之一是改善药物粉体学 性质，制备直压性颗粒，扩展粉末直接压片的应用范围；目的之二是通过引入辅料或高分子 材料，制备功能性颗粒，调节药物的释放速率，提高生物利用度；另外克服了球晶造粒技术 仅适用于水不溶性单一药物的限制，可将可压性差的水溶性或水不溶性药物制备成单方或 复方球晶。
[0008] 以上结晶技术属原料生产技术范畴，受法规的限制，仅适于原料生产企业应用，无 法在制剂生产过程中实现。此外，方法一还可能将与制剂加工不需要和与疗效不相关的添 加剂残留在原料中。方法二、三的制备过程中必须使用如丙酮、二氯甲烷、氯仿、石油醚等有 害的有机溶剂，同样会因溶剂的残留为药品的使用安全留下隐患。且三种方法由于操作较 为复杂，结晶过程耗时长，需耗用大量有机溶剂，所用溶剂对品种的针对性强，成本较高，目 前尚未得到广泛的推广应用。
【发明内容】
[0009] 鉴于现有技术的不足，本发明以一种药学可接受的辅料对原料药晶体表面进行修 饰，旨在不受原料品种或晶型限制的情况下，改变药物结晶的粉体学性质，为制剂生产提供 一种化学药原料预处理的适用性技术。
[0010] 因此，本发明的目的在于提供一种改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物及其 制备方法。为了实现该发明目的，本发明人通过大量试验研宄并不懈探索，最终获得了如下 技术方案：
[0011] 一种改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物，该结晶修饰物是将修饰剂在化学 药原料晶体间进行填充、黏合并聚结为一体的含药颗粒。
[0012] 优选地，如上所述改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物，其中的修饰剂为羟 丙甲纤维素。
[0013] 进一步优选地，如上所述改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物，其中的修饰 剂羟丙甲纤维素的黏度规格为3~IOmPa?S。
[0014] 本发明可使不适应直接压片的晶型药物在制剂中的API提高到75%以上，而不受 品种的限制。在本发明最优选地几个实施例中，上述改善化学药原料粉体学性质的结晶修 饰物，其中的化学药原料为对乙酰氨基酚、舒必利、苯磺酸氨氯地平。
[0015] 一种改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物的制备方法，该方法包括如下步 骤：
[0016] (1)将化学药原料结晶粉碎过筛；
[0017] (2)在机械搅拌下，将修饰剂溶液与化学药原料结晶混合，并使修饰剂对化学药原 料晶体间进行填充、黏合并聚结为含药颗粒；
[0018] (3)将得到的含药颗粒干燥；
[0019] (4)将干燥后的含药颗粒过筛，得到结晶修饰物。
[0020] 优选地，如上所述改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物的制备方法，步骤（1) 中化学药原料结晶经粉碎后的粒度为80-150目，优选为100目。
[0021] 优选地，如上所述改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物的制备方法，步骤（2) 中所述的修饰剂是黏度规格为3~IOmPa?s的羟丙甲纤维素。
[0022] 优选地，如上所述改善化学药原料粉体学性质的结晶修饰物的制备方法，步骤（2) 中所述的修饰剂溶液为质量浓度0.5%~5.0%的羟丙甲纤维素溶液，优选为质量浓度 2 %~4 %的羟丙甲纤维素溶液。
[0023] 优选地