专利名称：晶体的制备方法
技术领域：
本发明涉及具有抗溃疡活性的旋光亚砜化合物的制备方法。
背景技术：
下述两种具有抗溃疡活性化合物(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑[以下有时称为(R)构型]或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑[以下有时称为(S)构型]，其制备方法的例子有日本PCT专利申请公开号平11-508590(WO97/02261)，其中公开了一种通过富集一种对映异构体来制备光学纯产品的方法，它包括将一种含(+)-对映体或(-)-对映体且含量比另外一种大，即富含一种对映体的产品，加到一种溶剂中；利用外消旋化合物的结晶度，从该溶剂中沉淀出一种外消旋化合物；过滤除去沉淀的外消旋化合物；然后去掉溶剂得到高旋光纯度的单一的对映体。
当用不对称合成制备(R)-构型或(S)-构型的化合物时，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(以下有时称为硫化物)进行不对称氧化，得到(R)构型或(S)-构型的目标化合物。在这种情况下，过量的反应产物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑(以下有时称为砜型)也制备了出来。因此，由不对称合成法获得的(R)-构型或(S)-构型化合物，通常包括作为其类似物的未反应的硫化物，和作为增量反应产物的砜。
通常，具有抗溃疡活性的亚砜中存在的砜难以去掉。例如，JP-A-2000-16992公开的是，一旦制备得到砜，目的化合物亚砜的产量就降低，因为两者的理化性质非常类似，很难分离和提纯。同样，对于(R)构型或(S)-构型，为了除去作为类似物的砜，必须用柱色谱法及其类似方法进行处理。
例如在日本PCT专利申请公开平10-504290(WO96/02535)的实施例21中，使用快速色谱法从包含大量(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(11％的硫化物和7％的砜作为类似物存在)的溶液中得到目标物质，之后，经过许多步骤，得到99.6％ee的目的物质，其总收率为29％。在这份文件的实施例22中，从包含大量(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(13％的砜和8％的砜作为类似物存在)的溶液中，使用了快速色谱法得到目的物质，然后经过许多步骤，得到99.6％ee的目的物质，其收率为14％。
如上所述，传统的方法使用的操作在工业上是有缺点的，例如必须使用色谱法等来除去砜及其类似物，并且目标物质的产率水平较低。
传统的生产方式存在的问题是必须要使用柱色谱法等方法去除那些阻碍分离和提纯的砜，并且得到的旋光活性亚砜对映异构体的增量低(光学纯度)，产率低。因此，需要有一种在类似物的含量、对映异构体的增量、产率、产量、经济效率等方面均有利的工业上有效的制备具有抗溃疡活性的(R)-构型或(S)-构型化合物的方法。
发明的公开本发明从许多方面研究了(R)-构型或(S)-构型化合物的制备方法，并且第一次发现，(R)-构型或(S)-构型化合物包括一种具有特定晶型的晶体(包括溶剂化物和水合物)并显示出了不同于砜型晶体的物理性能；当该特定晶型的晶体结晶后，那些通常阻碍分离的砜竟容易地除去了，得到了极高光学纯度的目标物质；并且这种方法满足了工业生产的要求。这些促使完成了本发明。
因此本发明涉及[1](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′为大约0到大约0.1)或其盐的制备方法，包括将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐溶解或悬浮在有机溶剂中，然后从有机溶液或悬浮液中结晶出晶体；[2]根据上述[1]的制备方法，其中将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐脱水，然后结晶得到目标晶体；[3]根据上述[1]的制备方法，其中有机溶剂包括乙酸C1-4烷基酯； 根据上述[3]的制备方法，其中的乙酸C1-4烷基酯为乙酸乙酯；[5]根据上述[1]的制备方法，其中n为约0.2到约0.8；[6]根据上述[1]的制备方法，其中n为约0.5；[7](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′为大约0到大约0.1)或其盐晶体的制备方法，基本上没有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比其(S)-构型的含量大的溶液或悬浮液中进行选择性结晶，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐晶体，接着，将上述获得的晶体溶解或悬浮在有机溶剂中，从该有机溶剂溶液或悬浮液中结晶得到目标晶体；[8]根据上述[7]的制备方法，其中选择性结晶在含水的有机溶剂中进行；[9]根据上述[8]的制备方法，其中的有机溶剂为选自酯、酮、醚、烃类和芳烃的一种或多种；[10]根据上述1或7的制备方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′为大约0到大约0.1)X-射线的粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃；[11](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐晶体的制备方法，基本上没有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比其(S)构型的含量大的溶液中进行选择性结晶，得到(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的晶体，并且脱水，接着结晶得到目标晶体；[12](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m′H2O(其中m′为约0到约0.1)或其盐晶体的制备方法，包括将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为大约0到大约1.0)或其盐从其有机溶剂的溶液或悬浮液中结晶，得到目标晶体；[13]根据上述12的制备方法，其中将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为大约0.1到大约1.0)或其盐脱水，然后结晶得到目标晶体；[14]根据上述12的制备方法，其中有机溶剂包括乙酸C1-4烷基酯；[15]根据上述14的制备方法，其中的乙酸C1-4烷基酯为乙酸乙酯；[16]根据上述12的制备方法，其中m为约0.2到约0.8；[17]根据上述12的制备方法，其中m为约0.5；[18](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m′H2O(其中m′为约0到约0.1)或其盐晶体的制备方法，基本上没有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的量比其(R)-构型的量大的溶液或悬浮液中进行选择性结晶，得到(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑m·H2O(其中m为大约0.1到大约1.0))或其盐的晶体，接着，将上述获得的晶体溶解或悬浮在溶剂中，从有机溶剂溶液或悬浮液中再结晶得到目标晶体；[19]根据上述18的制备方法，其中选择性结晶在含水的有机溶剂中进行；[20]根据上述19的制备方法，其中的有机溶剂为选自酯、酮、醚、烃类和芳烃的一种或多种；[21]根据上述1 2或18的制备方法，其中(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m′H2O(其中m′为大约0到大约0.1)的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃；[22](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐晶体的制备方法，基本上没有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的量比其(R)-构型的量大的溶液中进行选择性结晶，得到(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的晶体，并且脱水，接着结晶得到目标晶体；[23]根据上述7，11，18或22的制备方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐在溶液或悬浮液中的对映体增量不少于约80％ee；[24]根据上述7，11，18或22的制备方法，其中选择性结晶获得的晶体是(1)晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃；(2)晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为8.33、6.63、5.86和4.82埃；(3)上述(1)和(2)的晶体混合物；[25]根据上述7，11，18或22的制备方法，其中选择性结晶获得的晶体再经过一次或多次结晶；[26](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐的晶体；[27](S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为大约0.1到大约1.0)或其盐的晶体；[28]根据上述26或27的晶体，该晶体X-粉末射线衍射特征峰的晶面间距(d)为5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃；[29]根据上述26或27的晶体，该晶体的X-粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为8.33、6.63、5.86和4.82埃；图的简要说明
图1为实施例3(2)湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图2为实施例3(3)湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图3为实施例3(4)湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，
图4为实施例3(5)湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图5为实施例4(2)湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图6为实施例4(3)湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图7为实施例5湿晶体(原料)的X-射线粉末衍射谱图，图8为实施例5湿晶体(目标物质)的X-射线粉末衍射谱图，图9为实施例6湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图10为实施例7湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图11为实施例8湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图12为实施例9湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图13为实施例10湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图14为实施例11湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图15为实施例12湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图16为实施例13湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图17为实施例14湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图18为实施例15晶体的X-射线粉末衍射谱图，图19为实施例16湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图20为实施例17晶体的X-射线粉末衍射谱图，图21为实施例18湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图22为实施例19晶体的X-射线粉末衍射谱图，图23为实施例20湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，图24为实施例21湿晶体的X-射线粉末衍射谱图，关于(R)-构型和(S)-构型的盐，优选药学上可接受的盐。例如，与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与碱性氨基酸等形成的盐。
与无机碱形成盐的优选实施例包括碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)；碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)；铵盐；及其类事物。
优选的与有机碱形成的盐的实施例包括，与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺或其类似物形成的盐。
优选的与有机碱形成的盐的实施例包括，与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸及其类似物形成的盐。
在这些中，优选的是碱金属盐和碱土金属盐。特别优选钠盐。
利用形成(R)-构型·nH2O或其盐(其中n为大约0.1到大约1.0)晶体的选择性结晶，从含(R)-构型或其盐的量比其(S)-构型或其盐的量大的溶液或悬浮液中制备(R)-构型·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐。
另外，利用(S)-构型·mH3O或其盐(其中m为大约0.1到大约1.0)晶体的选择性结晶，从含有(S)-构型或其盐的量比(R)-构型或其盐量大的溶液或悬浮液中，制备得到(S)-构型·mH2O或其盐(其中m为大约0.1到大约1.0)。
在这里“·nH2O”和“·mH2O”分别为n水合物和m水合物。
“(R)-构型或其盐的量比(S)-构型或其盐量大的溶液或悬浮液”，和“(S)-构型或其盐的量比(R)-构型或其盐量大的溶液或悬浮液”可以通过已知的方法来制备，例如日本专利申请，PCT公开号平10-504290(WO 96102535)等描述的方法，或类似的方法，或以下的方法。
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑和过量的氧化剂(约1.5-10摩尔当量)(过氧化物例如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、异丙基苯过氧化氢等及其类似物)反应，条件是存在具有不对称诱导效应的催化剂(例如，旋光活性的二醇配合物、醇钛(1V)盐和水及其类似物)，存在有机溶剂[例如，醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二乙醚、二异丙基醚、丁基甲基醚、二恶烷、四氢呋喃等；酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮例如丙酮、甲基异丁基酮等；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜例如二甲亚砜等；乙酸等]和碱[例如，无机碱例如碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)及其类似物；有机碱例如碱金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠等)，碱金属羧酸盐(如乙酸钠等)，胺(如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺等)，吡啶类(如吡啶、二甲基氨基吡啶等)及其类似物；碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)及其类似物]，在约-20到20℃温度下，反应0.1到50小时，得到“(R)-构型或其盐的量比(S)-构型或其盐量大的溶液或悬浮液，或(S)-构型或其盐比(R)-构型或其盐量大的溶液或悬浮液。
上述的“(R)-构型或其盐”和“(S)-构型或其盐”的溶液或悬浮液可以为固体(晶体、无定形的)也可以为油状物质，需要或不需要分离或纯化。
关于制备“溶液或悬浮液”的溶剂，可以使用例如水、酯、酮、酚、醇、醚、芳烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、或它们的一种或多种混合物等。
在溶液或悬浮液中的(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐的对映异构体增量，例如不少于约8O％ee，优选不少于约90％ee。
“选择性结晶”的方法包括，例如，搅拌溶液或悬浮液的方法，向溶液或悬浮液中加入晶种的方法，改变溶液或悬浮液温度方法，改变溶液或悬浮液溶剂成分的方法，减少溶液或悬浮液中液体量的方法，或两种或多种方法连用的方法等。
关于“搅拌溶液或悬浮液的方法”，例如，在大约-80到120℃下优选-20到60℃下搅拌这样的一种溶液或悬浮液，其包含(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐之一种的量比另一种的量大，搅拌约0.01到100小时，优选约0.1到10小时。
关于“加晶种到溶液或悬浮液的方法”，例如该方法包括，向包含(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐之一种的量比另一种的量大的溶液或悬浮液中加入如下一种晶体(1)该晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃；(2)该晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为8.33、6.63、5.86和4.82埃；(3)上述的(1)和(2)的晶体混合物；或(4)一种固体作为晶种，它在溶液或悬浮液中转化为上述的(1)到(3)(例如，X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃的一种晶体，X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃的一种晶体，X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为8.37、4.07、5.65、5.59、5.21、4.81和4.21埃的一种晶体等)。
关于“改变溶液或悬浮液温度的方法”，可以提及例如，改变包含一种(R)-构型或其盐或一种(S)-构型或其盐的量比另外一种量大的溶液或悬浮液温度的方法，优选冷却的方法(例如，降低液体温度5到100℃)。
关于“改变溶液或悬浮液的溶剂成分的方法”，此提及的方法是例如加入水、有机溶剂(例如酯、酮、酚、醇、醚、芳烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、或它们的一种或多种的混合物等；优选低极性的有机溶剂(例如酯、醚、芳烃、烃、卤代烃或它们的一种或多种的混合物，及其类似物)、酮或它们的一种或多种的混合物)，到包含(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐之一种的量比另一种的量大的溶液或悬浮液中。优选的方法是，加入含水的一种或多种有机溶剂，该有机溶剂选自例如酯、酮、醚和烃类。
关于加入的方法，包括向含(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐之一的量比另一种的量大的溶液或悬浮液中，边搅拌边逐滴加入水、有机溶剂或者它们的混合物中的方法；向水、有机溶剂或者它们的混合物中，边搅拌边逐滴加入含(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐之一的量比另一种的量大的溶液或悬浮液的方法；及其类似方法。
关于“减少溶液或悬浮液中液体量的方法”，此提及的方法例如，从包含一种(R)-构型或其盐或一种(S)-构型或其盐的量比另一种的量大的溶液或悬浮液中除去和蒸发溶剂的方法，及其类似方法。
在这些方法中，优选(i)搅拌溶液或悬浮液的方法，(ii)改变溶液或悬浮液的溶剂成分的方法，(iii)包括搅拌溶液或悬浮液的方法和向溶液或悬浮液中加晶种的方法的一种方法，(iv)包括搅拌溶液或悬浮液的方法和改变溶液或悬浮液温度的方法的一种方法，(v)包括搅拌溶液或悬浮液的方法和改变溶液或悬浮液溶剂成分的方法的一种方法，(vi)包括搅拌溶液或悬浮液的方法和减少溶液或悬浮液液体量的方法的一种方法，(vii)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、改变溶液或悬浮液温度的方法、和向溶液或悬浮液中加入晶种的方法的一种方法，(viii)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、改变溶液或悬浮液溶剂成分的方法、和向溶液或悬浮液中加入晶种的方法的一种方法，(ix)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、改变溶液或悬浮液液体量的方法、和向溶液或悬浮液中加入晶种的方法的一种方法，(x)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、改变溶液或悬浮液温度的方法、和改变溶液或悬浮液中那溶剂成分的方法的一种方法，(xi)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、改变溶液或悬浮液温度的方法、改变溶液或悬浮液溶剂成分的方法、和向溶液或悬浮液中加入晶种的方法的一种方法，(xii)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、向改变溶液或悬浮液温度的方法、和减少溶液或悬浮液液体量的方法的一种方法，和(xiii)包括搅拌溶液或悬浮液的方法、改变溶液或悬浮液温度的方法、减少溶液或悬浮液液体量的方法、和向溶液或悬浮液中加入晶种的方法的一种方法。
上述提到的这些方法中，优选方法(ii)、(v)和(x)，更优选方法(x)。
“选择性结晶”方法的优选实施方案如下。
在包含一种(R)-构型或其盐或一种(S)-构型或其盐的量比另一种的量大的溶液或悬浮液中，该溶液或悬浮液中的有机溶剂特别优选选自酯、酮、醚、烃类和芳烃的1或2或3种的混合物，更优选C6-10烷烃(例如己烷、庚烷、辛烷等)、叔丁基甲醚、二乙醚、二异丙基醚、丙酮、甲苯二甲苯、它们的混合物及其类似物。
加含水的有机溶剂特别优选为烃类混合物(例如C6-10烷烃，例如己烷、庚烷、辛烷等及其类似物)、和醚(例如叔丁基甲醚、二乙醚、异丙基醚等)、酮(例如丙酮等)及其类似物关于加入的方法，将水和有机溶剂的混合物，边搅拌边逐滴加入到一种(R)-构型或其盐或一种(S)-构型或其盐的量比另一种量大的溶液或悬浮液中；或边搅拌，边将包含一种(R)-构型或其盐或一种(S)-构型或其盐的量比另一种量大的溶液或悬浮液逐滴加入到水和有机溶剂的混合物中，如果需要，进一步滴入水。
因此选择性结晶优选在含水的有机溶剂中进行。
例如当使用不对称合成获得的(R)-构型或其盐或者(S)-构型或其盐时，使用选择性结晶的方法，沉淀的晶体中可以降低类似物的量(例如2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑和(或)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺酰基]苯并咪唑等)。
由结晶获得的晶体可以通过例如过滤、浓缩等的方法进行分离和收集。
按照以上方法进行选择性结晶所获得的晶体的实例包括(R)-构型·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐，(S)-构型·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐等。
“n”或“m”优选约0.2到约0.8，特别优选约0.5。
将得到的晶体[例如上述提到的(R)-构型·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐，或者(S)-构型·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐]溶解或悬浮，使该溶液或悬浮液结晶，可以制备出(R)-构型·n′H2O(其中n′为约0到约0.1)或其盐，或者(S)-构型·m′H2O(其中m′为约0到约0.1)或其盐。
上述步骤中，n和n′、m和m′的关系为n＞n′和m＞m′。因此，例如当n或m为0.1，相应的n′和m′小于0.1。
用于溶解或悬浮的有机溶剂包括，例如，酯、酮、酚、醇、醚、芳烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、或一种或多种的混合物等，优选酯、烃和它们的混合物。这些有机溶剂中，优选例如乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)的酯及其类似物。
更优选乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)，C6-8烃(例如C6-8烷烃例如己烷、庚烷、辛烷等及其类似物)和它们的混合物，及其类似物。
对于结晶，例如将上述的(R)-构型·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐或(S)-构型·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐溶解或悬浮于有机溶剂中，先经过脱水、再结晶。本发明的制备方法中，“从有机溶剂溶液或悬浮液中结晶”的步骤可以包括“脱水步骤”和“结晶步骤”。
脱水阶段包括一般的脱水方法，例如溶解或悬浮，就是将上述的(R)-构型·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐或(S)-构型·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐溶解或悬浮于有机溶剂中，其中有机溶剂例如酯、酮、酚、醇、醚、芳烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、或一种或多种的混合物等，优选酯例如乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)及其类似物，紧接着是分配，浓缩，使用脱水剂[例如无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛(产品名称)]等方法，或这些方法的混合等。
上述提到的浓缩优选在减压下进行。
脱水之后，可以从溶液或悬浮液中结晶(重结晶)获得目标晶体，该溶液或悬浮液是将晶体溶于有机溶剂中[例如酯、酮、酚、醇、醚、芳香烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、两个或更多种的混合物等，优选烃类例如C6-8烃类(例如C6-8烷烃，例如己烷、庚烷、辛烷等及其类物)等]。
下文中详细描述了从有机溶剂溶液或悬浮液中结晶的步骤，其中的(R)-构型·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐或(S)-构型·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐溶解或悬浮于有机溶剂中。
首先，用上述方法获得(R)-构型·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐或(S)-构型·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐，按照原样或根据需要干燥后，根据需要进行结晶步骤(一次或多次，优选两或三次)(该结晶步骤包括溶解或悬浮于溶剂的步骤，重结晶步骤，脱水步骤等)。在一次或多次结晶步骤中，优选包括脱水步骤后立即进行最后的结晶步骤(重结晶)。
关于“干燥”，包括例如真空干燥、穿流干燥、加热干燥、风干等。
具体说，将获得的晶体或干的晶体溶解或悬浮在溶剂中，(例如水、酯、酮、酚、醇、醚、芳烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、或一种或多种的混合物等，优选水和一种或多种(优选两或三种)有机溶剂的混合物，这里的有机溶剂选自烃类[例如C6-8烃(例如C6-8烷烃例如己烷、庚烷、辛烷等)及其类似物)、芳烃(例如甲苯、二甲苯等)、酮(例如丙酮等)和醚(例如叔丁基甲醚、二乙醚、二异丙基醚)，接着，如有必要，进行脱水，结晶，得到晶体。
优选的是，获得的晶体或干的晶体进行上述的结晶步骤(一次或多次，优选两或三次)，在脱水后当即发生结晶(重结晶)，并由结晶得到目标晶体。
“脱水”的方法类似于上述脱水的方法。
关于上述提到的一次或多次优选两或三次结晶的“结晶”方法，涉及上述“选择性结晶方法”中所述的方法，该结晶方法在脱水之后，获得目标晶体，该方法优选包括，从晶体的溶液或悬浮液中重结晶，所述的晶体是由在有机溶剂中[例如酯、酮、酚、醇、醚、芳烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶、两个或更多种的混合物等，优选烃类例如C6-8烃类(例如C6-8烷烃例如己烷、庚烷、辛烷等及其类物)等]脱水而得到的。
关于上述结晶步骤(重结晶)获得的晶体，可能包括(1)在未干晶体的X-粉末射线衍射图中特征峰的晶面间距(d)为5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃的一种晶体，(2)在未干晶体的X-粉末射线衍射图中特征峰的晶面间距(d)为8.33、6.63、5.86和4.82埃的一种晶体，(3)上述的(1)和(2)的晶体混合物；或(4)晶体的X-射线衍射图中特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃的一种晶体，该晶体中类似物的量少于1wt％，优选少于0.4wt％。
通过上述结晶步骤(例如重结晶等)获得的晶体可以分离和收集，例如用过滤、离心等的方法。
通过上述最后结晶步骤(重结晶)获得的晶体(目标晶体)可以是(R)或(S)-型，其X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
分离和收集的晶体可以进行干燥，干燥方法例如真空干燥、穿流干燥、加热干燥、风干等。
“(R)-构型·n′H2O(其中n′为约0到约1.0)或其盐的晶体”或“(R)-构型或其盐的晶体”中，基本没有(S)-构型或其盐，是本发明最后结晶出来的，它是指(S)-构型或其盐在(R)-构型或其盐中的含量为0到3％，优选0到1％。
“(S)-构型·m′H2O(其中m′为约0到约1.0)或其盐的晶体”或“(S)-构型或其盐的晶体”中，基本没有(R)-构型或其盐，是本发明结晶最后出来的，它是指(R)-构型或其盐在(S)-构型或其盐的含量为0到1％。
在这里，以上的“·n′H2O“和”·m′H2O”的含义分别为，n′水合物和m′水合物。
本发明的制备方法中，几乎没有水合水或无水的晶体，例如(R)-构型·n′H2O(其中n′为约0到约0.1)或其盐或(S)-构型·m′H2O(其中m’为约0到约0.1)或其盐可通过下述步骤获得，例如上述的一次或多次优选两或三次结晶步骤，然后进行脱水步骤和后结晶步骤。这种晶体显示X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
“n’”和“m’”优选约0到约0.1.，特别是n为0和m为0，或无水的晶体，更为优选。
关于上述的“酯”，例如乙酸C1-4烷基酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等等，可提及甲酸乙酯及其类似物。
关于上述的“酮”，可以提及例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等。
关于上述的“酚”，可以提及例如苯甲醚等。
关于上述的“醇”，可以提及例如低级醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇等；被C1-4烷氧基取代的低级醇例如2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等；乙二醇等。
关于上述的“醚”，可以提及例如叔丁基甲醚、二乙醚、1，1-二乙氧基丙烷，1，1-二甲氧基丙烷、2，2-二甲氧基丙烷、异丙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等。
关于上述的“芳烃”，可以提及例如氯代苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯等。
关于上述的“酰胺”，可以提及例如甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮等。
关于上述的“亚砜”，可以提及例如二甲亚砜等。
关于上述的“烃”，可以提及例如C3-10烷烃，如丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷等，优选C6-10烷烃。
关于上述的“腈”，可以提及例如乙腈等。
关于上述的“卤代烃”可以提及例如任选被1到5个卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯等等。
关于上述的“吡啶”，可以提及例如吡啶等。
由本发明结晶方法获得的晶体或其干晶体，因为基本上只包含一种对映异构体，所以可以作为药剂，它具有优良的抗溃疡活性、抑制胃酸分泌作用、保护粘膜作用、抗幽门螺旋菌作用等，并低毒。(R)-构型或其盐或者(S)-构型或其盐的干晶体比未干燥的(R)-构型或其盐或者(S)-构型或其盐的结晶的晶体稳定。因此用作药剂的晶体优选为，(R)-构型或其盐或者(S)-构型或其盐的干产品。例如，用本发明的结晶方法得到的晶体或干晶体可以用于预防或治疗哺乳动物(人、猿、羊、牛、马、狗、猫、兔、鼠、小白鼠等)中的消化系统溃疡(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、Zollinger-Ellison综合症等)，胃炎、消化性食管炎、NUD(非溃疡性消化障碍)、胃癌(包括由白细胞间介素-1的遗传多态性促进白细胞间介素-1β的生成，从而引起的胃癌)和胃MALT淋巴瘤；根除幽门螺旋菌；抑制由于消化系统溃疡引起的上胃肠道出血、急性的应激性溃疡和出血性胃炎；抑制由于攻击性的应力引起的上胃肠道出血(应力来源于外科手术后因手术需要的透彻性处理，和来源于大脑血管损坏、头外伤、多个器官衰竭和大面积烧伤需要的彻底的治疗)；治疗和预防由非甾类消炎剂引起的溃疡；治疗和预防由于手术后的应力引起的胃酸过多症和溃疡；麻醉前用药等。为了根除幽门螺旋菌优选使用本发明方法获得的晶体或干晶体和抗菌的青霉素(例如阿莫西林等)和抗菌的红霉素(例如clarithromycin等)。
实施例在下文中通过参考例和实施例来更详细地描述本发明，但它们不构成对本发明的限制。
使用X-射线衍射计RINT Ultima+(Rigaku)来测定X-射线粉末衍射。
在以下(A)条件下，使用光学活性的柱子，进行高效液相色谱来测量对映异构体增量(％ee)。
使用光学活性的柱子，进行高效液相色谱分析，来测量硫化物和砜型的量，该测量是在(A)条件下或(B)条件下进行高效液相色谱条件(A)；柱子CHIRALCEL OD(由Daicel化学工业有限公司制备)流动相己烷/乙醇＝90/10流速1-10mi/min检测紫外285nm高效液相色谱条件(B)；柱子Capoell Pak(Shiseido有限公司制备)流动相乙腈∶水∶三乙胺混合溶液(50∶50∶1)通过加入磷酸调到pH为7.0，流速1.0ml/min检测紫外285nm参考例1不对称氧化制备含有(R)-构型或(S)-构型的方法在氮气氛下，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(50.0g，0.14mol，含16.7mg水)、甲苯(250ml)、水(283mg，0.016mol、共0.017mol水)和(+)酒石酸二乙基酯(10.6ml，0.062mol)混合，并在50到55℃下搅拌30分钟。氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(IV)(8.29ml，0.028mol)，并在50到55℃温度下搅拌1小时。在氮气氛下，冷却温度下将二异丙基乙胺(8.13ml，0.047mol)加入到上述混合物中，在-10到0℃下，将异丙基苯过氧化氢(76.50ml，含量82％，0.43mol)加入，将混合物在-10到10℃下搅拌4.5小时使其反应。
高效液相色谱(条件(A))分析这种混合物，存在0.74％硫化物和1.46％砜型类似物，不存在其它类似物。
对映异构体增量为96.5％ee。
实施例1(R)-构型的制备方法在0到10℃下，向参考例1获得的反应混合物(含有(R)-构型和(S)-构型混合物14.63g，对映异构体增量97.0％ee)中逐滴加入庚烷(200ml)，并在同样温度下搅拌2小时。然后过滤收集沉淀结晶，得到(R)-构型的湿晶体(干燥后产量为12.96g，干燥后产率为88.6％)，它具有如下的X-射线粉末衍射晶面间距(d)。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)，5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。
用高效液相色谱(条件(A))分析晶体，对映异构体增量为100％ee。
实施例2(R)-构型的制备方法使用参考例1获得的反应混合物，将实施例1得到的(R)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(13.0g，对映异构体增量100％ee，含有砜1.5％)溶于丙酮(100ml)中，再向上述溶液中逐滴加入水(360ml)，将混合物在并冷却下搅拌1小时。将沉淀的晶体分离，得到(R)-构型湿晶体(干燥后产量为12.5g，干燥后产率为96.2％)，它具有下列的X-射线粉末衍射晶面间距(d)。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)，8.33、6.63、5.86和4.82埃。用高效液相色谱(条件(B))分析晶体，砜型占的比例为0％，不存在其它的类似物。
实施例3(R)-构型的制备方法
(1)在氮气氛下，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(4.5kg，12.7mol，含有1.89g水)、甲苯(22L)、水(25g，1.39mol，水总量1.49mol)和(+)-酒石酸二乙基酯(0.958L，5.6mol)混合，在50到60℃条件下，在氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(IV)(0.747L，2.53mol)，并在此温度下将混合物搅拌30分钟。在氮气氛下，同样温度下将二异丙基乙胺(0.733L，4.44mol)加入到上述混合物中，在-5到5℃下，将异丙基苯过氧化氢(6.88L，含量为82％，37.5mol)加入，将混合物在-5到5℃下搅拌1.5小时，得到反应混合物。
高效液相色谱(条件(B))分析混合物，存在1.87％硫化物和1.59％砜型类似物，其它类似物不存在。
(2)在氦气氛下，向上述反应混合物(1)中加入30％的硫代硫酸钠水溶液(17L)，这样来分解剩余的异丙基苯过氧化氢，分配混合物，得到的有机层顺序加入水(4.5L)、庚烷(13.5L)、叔丁基甲基醚(18L)和庚烷(27L)。将混合物在10℃下搅拌使其结晶，分离晶体并用叔丁基甲基醚和甲苯的混合液(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1)(4L)洗涤，得到如下X-射线粉末衍射晶面间距(d)的(R)-型湿晶体。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)，5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。X-射线粉末衍射谱图参见图1。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，在该晶体中存在0.90％砜型类似物，不存在硫化物和其它类似物，(R)-型对映异构体增量为100％ee。
(3)边搅拌边将上述(2)的湿晶体的丙酮(20L)悬浮液逐滴加入到丙酮(7L)和水(34L)的混合液中，然后加入水(47L)，在约10℃下搅拌化合物，并分离沉淀的结晶，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(4L)和水(12L)洗涤，得到的(R)-构型湿晶体具有下列的X-射线粉末衍射晶面间距(d)。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图2。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，在晶体中不存在砜型、硫化物和其它类似物，(R)-型对映异构体增量为100％ee。
(4)将上述(3)得到的湿晶体溶于乙酸乙酯(45L)和水(3L)中，然后进行分配，过滤掉有机层中少量不溶物，再加入三乙胺(0.2L)，减压浓缩混合物，得到7L液体，在50℃下，向浓缩物中加入甲醇(2.3L)、12.5％的氨水溶液(23L)，再在50℃下加入叔丁基甲基醚(22L)进行分配。再向有机层中加入12.5％的氨水溶液(11L)进行分配(将此操作重复多次)。混合水层，并加入乙酸乙酯(22L)，然后冷却条件下逐滴加入乙酸，调节pH到8。分配溶液后，用乙酸乙酯(11L)提取水层，合并有机层，并用20％的盐水(11L)进行洗涤。再加入三乙胺(0.2L)，并减压浓缩有机层。再向浓缩物中加入丙酮(5L)，再次减压浓缩混合物，将浓缩物溶于丙酮(9L)中，并将此溶液逐滴加入到丙酮(4.5L)和水(22.5L)的混合物中，然后再逐滴加入水(18L)，在约10℃下搅拌混合物。分离沉淀的晶体，并顺序用冷丙酮-水(1∶3)(3L)和水(12L)洗涤，得到具有下列的X-射线粉末衍射晶面间距(d)的(R)-构型湿晶体。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图3。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，在晶体中不存在砜型、硫化物和其它类似物，(R)-型对映异构体增量为100％ee。
(5)将上述(4)得到的湿晶体溶于乙酸乙酯(32L)，然后分离水相，将有机层减压浓缩得到14L液体，向剩余物中加入乙酸乙酯(36L)和活性碳(270g)，搅拌化合物，过滤去除活性碳，减压浓缩滤液得到约14L液体。在约40℃下向剩余物中逐滴加入庚烷(90L)，在相同温度下搅拌约30分钟，分离晶体并在40℃用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，6L)洗涤，干燥得到目标化合物(3.4kg)。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。X-射线粉末衍射谱图参见图4。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，在晶体中不存在砜型、硫化物和其它类似物，(R)-型对映异构体增量为100％ee。
实施例4(S)-型制备方法1)在氮气氛下，将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫代]苯并咪唑(50.0g，0.14mol，含有20mg水)、甲苯(250ml)、水(130mg，0.0072mol，水总量为0.0083mo1)和(+)-酒石酸二乙基酯(5.31mL，0.031mol)混合，在50℃条件下，在氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(IV)(4.14mL，0.014mol)，并在50到55℃温度下将混合物搅拌1小时。在氮气氛下，冷却条件下，将二异丙基乙胺(8.13mL，0.047mol)加入到上述混合物中，在-10到0℃下，将异丙基苯过氧化氢(76.50ml，含量为82％，0.42mol)加入，将混合物在-5到5℃下搅拌3.5小时，得到反应混合物。
高效液相色谱(条件(A))分析反应混合物，在反应混合物中的(S)-型对映异构体增量为96.5％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析反应混合物，存在1.90％砜型和1.50％的硫化物作为类似物，其它类似物不存在。
(2)向上述反应混合物(1)中加入30％的硫代硫酸钠水溶液(180mL)，这样来分解剩余的异丙基苯过氧化氢，分配混合物后，得到的有机层顺序加入水(50mL)、庚烷(150mL)、叔丁基甲基醚(200mL)和庚烷(300mL)后，让其结晶，分离晶体并用叔丁基甲基醚-丙酮(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1)(45ml)洗涤，得到如下X-射线粉末衍射晶面间距(d)的(S)-型湿晶体。
这种湿晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种湿晶体X-射线粉末衍射特征峰具有如下晶面间距(d)5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。X-射线粉末衍射谱图参见图5。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，晶体的对映异构体增量为100％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种晶体，存在0.72％砜型类似物，不存在硫化物和其它类似物。
(3)将上述(2)的湿晶体的丙酮(220ml)悬浮液逐滴加入到丙酮(75ml)和水(370ml)的混合液中，然后加入水(520ml)，并分离沉淀的结晶，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3)(44ml)和水(130ml)洗涤，得到的(S)-构型湿晶体具有下列的X-射线粉末衍射晶面间距(d)。
分析这种湿晶体的X-射线粉末衍射，这种湿晶体X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图6。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，对映异构体增量为100％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种晶体，晶体中不存在砜型、硫化物和其他的类似物。
实施例5(S)-型制备方法将实施例4获得的湿晶体(含有35.37g目标化合物，其中的类似物含量为0％，对映异构体增量100％ee，X-射线粉末衍射图谱参见图7)溶于乙酸乙酯(340ml)中，分配分离走水层，将有机层减压浓缩，直到液体的量变为约100ml，向剩余物中加入乙酸乙酯(400ml)和活性碳(3g)，搅拌后，过滤去除活性碳，减压浓缩滤液直到液体的量变为约100ml，在约40℃下，向残余物中逐滴加入庚烷(1000ml)，在相同温度下搅拌混合物约30分钟，分离晶体，并用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，63ml)在约40℃下洗涤，干燥后得到35.08g目标化合物(产率99.2％)。
这种晶体的X-射线粉末衍射分析结果如下。
这种晶体X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。X-射线粉末衍射谱图参见图8。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，晶体中不存在砜型、硫化物和其他的类似物。(R)-型对映异构体增量为100％ee。
参考例2不对称氧化法制备含有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的溶液的方法将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(30.0g，0.085mol，含31mg水)、甲苯(150ml)、水(59mg，0.0033mol、共0.0050mol水)和(+)-酒石酸二乙基酯(3.19ml，0.019mol)混合，并加热到50到55℃。氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(IV)(2.49ml，0.0085mol)，并在50到55℃温度下搅拌30分钟。在氮气氛下，冷却温度下将二异丙基乙胺(4.88ml，0.028mol)加入到上述混合物中，在-5到5℃下，将异丙基苯过氧化氢(46.0ml，0.26mol)加入，将混合物在-5到5℃下搅拌5.5小时使其反应。
高效液相色谱(条件(B))分析这种混合物，存在2.3％硫化物和2.0％砜型类似物，不存在其它类似物。
参考例3
纯化(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的方法在氮气氛下，向上述参考例2的反应混合物中加入25％的硫代硫酸钠水溶液(81g)，这样来分解剩余的异丙基苯过氧化氢，减压浓缩直到液体量达到150ml。保持温度为0到10℃，逐滴加入庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷∶叔丁基甲基醚＝1∶1)(120mL)，然后逐滴加入庚烷(420ml)。分离沉淀结晶，并用冷庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷∶叔丁基甲基醚＝1∶1)(60ml)洗涤，得到67.2g湿晶体。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑为98.2％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种晶体，在晶体中存在0.85％硫化物和1.7％砜型类似物，不存在其它类似物。
实施例6将上述参考例得到的湿晶体(3.00g)悬浮于丙酮(10ml)中，逐滴加入水(40ml)，搅拌6小时后，分离沉淀的结晶。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)，8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图9。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.61％硫化物和0.56％砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例7将上述实施例6得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图10。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为99.8％ee。
实施例8将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于四氢呋喃(10ml)中，并逐滴加入水(80ml)，搅拌5小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图11。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.63％的硫化物和0.50％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例9将上述实施例8得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图12。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为99.8％ee。
实施例10将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于异丙醇(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，搅拌5小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图13。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.68％的硫化物和0.64％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例11将上述实施例10得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图14。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为99.7％ee。
实施例12将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，搅拌5小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图15。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.70％的硫化物和0.41％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例13将上述实施例12得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图16。
高效液相色谱(条件(A))分析这种晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为99.7％ee。
实施例14将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于甲醇(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，搅拌6小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图17。
高效液相色谱(条件(A))分析这种湿晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为99.5％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.72％的硫化物和0.60％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例15将上述实施例14得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图18。
实施例16
将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于乙醇(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，搅拌6小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图19。
高效液相色谱(条件(A))分析这种湿晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为100％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.68％的硫化物和0.63％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例17将上述实施例16得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图20。
实施例18将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于乙腈(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，搅拌6小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图21。
高效液相色谱(条件(A))分析这种湿晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为100％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.80％的硫化物和0.33％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例19将上述实施例18得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图22。
实施例20将上述参考例3得到的湿晶体(3.00g)悬浮于乙腈(10ml)中，并逐滴加入水(40ml)，搅拌7小时，分离沉淀的晶体。
用X-射线粉末衍射分析这种湿晶体，这种湿晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图23。
高效液相色谱(条件(A))分析这种湿晶体，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑晶体的对映异构体增量为99.6％ee。
高效液相色谱(条件(B))分析这种湿晶体，晶体中存在0.79％的硫化物和0.37％的砜型作为类似物，不存在其他的类似物。
实施例21将上述实施例20得到的湿晶体干燥。
用X-射线粉末衍射分析这种晶体，这种晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰具有如下晶面间距(d)8.33、6.63、5.86和4.82埃。X-射线粉末衍射谱图参见图24。
工业实用性根据本发明的方法，容易去除在(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐中存在的本来难以除去的砜型物，因此用一种方便的方法能在工业上大规模、以高产率有效地制备出(R)-构型或其盐或(S)-构型或其盐晶体，它们具有极高的对映异构体增量值。
权利要求
1.制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n’H2O(其中n’为约0到约0.1)或其盐晶体的方法，它包括将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐在有机溶剂中溶解或悬浮，然后从该溶液或悬浮液中结晶出晶体。
2.权利要求1的制备方法，其中将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐脱水后，结晶得到目标晶体。
3.权利要求1的制备方法，其中有机溶剂包括乙酸C1-4烷基酯。
4.权利要求3的制备方法，其中乙酸C1-4烷基酯为乙酸乙酯。
5.权利要求1的制备方法，其中n为约0.2到约0.8。
6.权利要求1的制备方法，其中n为约0.5。
7.制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n’H2O(其中n’为约0到约0.1)或其盐晶体的方法，它基本没有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量大的溶液或悬浮液进行选择性结晶，获得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐晶体，接着从已溶解或悬浮有上述所得晶体的有机溶剂溶液或悬浮液中结晶出目标晶体。
8.权利要求7的制备方法，其中选择性结晶在含有水的有机溶剂中进行。
9.权利要求8的制备方法，其中有机溶剂为一种或多种选自酯、酮、醚、烷烃和芳烃。
10.权利要求1或7的制备方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n’H2O(其中n’为约0到约0.1)晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
11.制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐晶体的方法，它基本没有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括将(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量大的溶液进行选择性结晶，获得(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐晶体，并将所得晶体进行脱水，接着结晶获得目标晶体。
12.制备(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m’H2O(其中m’为约0到约0.1)或其盐晶体的方法，它包括将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐在有机溶剂溶解或悬浮，然后从中该溶液或悬浮液中结晶出晶体。
13.权利要求12的制备方法，其中将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐进行脱水，接着结晶得到目标晶体。
14.权利要求13的制备方法，其中有机溶剂包括乙酸C1-4烷基酯。
15.权利要求14的制备方法，其中乙酸C1-4烷基酯为乙酸乙酯。
16.权利要求12的制备方法，其中m约0.2到约0.8。
17.权利要求12制备方法，其中m约0.5。
18.制备(S)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m’H2O(其中m’约0到约0.1)或其盐晶体的方法，它基本没有(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量大的溶液或悬浮液进行选择性结晶，获得(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐晶体，接着将所得晶体溶解或悬浮在有机溶剂中，从该溶液或悬浮液中结晶获得目标晶体。
19.权利要求18的制备方法，其中选择性结晶在含有水的有机溶剂中进行。
20.权利要求19的制备方法，其中有机溶剂为一种或多种选自酯、酮、醚、烷烃和芳烃。
21.权利要求12或18的制备方法，其中(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m’H2O(其中m’为约0到约0.1)晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃。
22.制备(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐晶体的方法，它基本没有(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括将(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量大的溶液进行选择性结晶，获得(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐晶体，并将所得的晶体进行脱水，接着结晶获得目标晶体。
23.权利要求7、11、18或22的制备方法，其中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，或者(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的溶液和悬浮液中对映异构体增量不少于约80％ee。
24.权利要求7、11、18或22的方法，其中由选择性结晶获得的晶体为(1)该晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为5.88、4.70、4.35、3.66、和3.48埃；(2)该晶体的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为8.33、6.63、5.86、和4.82埃；或(3)上述(1)和(2)晶体混合物。
25.权利要求7、11、1 8或22的制备方法，其中将选择性结晶获得的晶体进一步进行一次或多次结晶。
26.(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为约0.1到约1.0)或其盐晶体。
27.(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为约0.1到约1.0)或其盐晶体。
28.权利要求26或27的晶体，其X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为5.88、4.70、4.35、3.66和3.48埃。
29.权利要求26或27的晶体，其X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为8.33、6.63、5.86、和4.82埃。
全文摘要
本发明涉及制备(R)－2－[[[3－甲基－4－(2，2，2－三氟乙氧基)－2－吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n’H
文档编号A61P35/00GK1437592SQ01811372
公开日2003年8月20日 申请日期2001年5月15日 优先权日2000年5月15日
发明者桥本秀雄, 丸山秀明 申请人:武田药品工业株式会社