抗胆碱能神经保护组合物和方法

抗胆碱能神经保护组合物和方法
【专利说明】抗胆碱能神经保护组合物和方法 发明领域
[0001] 本发明涉及药物组合物，包含（a)高剂量的非选择性外周抗胆碱能剂 (nsPAChA)，其选自丙哌维林及其可药用盐、曲司按（trospium)及其可药用盐、格隆按 (glycopyrrolium)及其可药用盐和索利那新（solifenacine)及其可药用盐；(b)非抗胆碱 能止吐剂（naAEA);它们与药物载体混合；和（c)高剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI)。 该组合物用于安全地提高用所述AChEI治疗的人中乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI)的血液水 平，从而达到AChEI的神经保护浓度。
[0002] 本发明提供上述药物组合物，其在用AChEI治疗的患有阿尔茨海默型痴呆的受试 者中用于安全地提高所述人类受试者的AChEI血浆浓度，从而诱导神经保护。本发明还提 供药物组合物，其包含与药物载体混合的剂量为抗胆碱能治疗中使用剂量的2至8倍的 nsPAChA。在用剂量为所述AChEI的最大推荐剂量2. 5至7倍的AChEI治疗的患者中，所述 组合物用于诱导神经保护和阻止神经变性。
[0003] 本发明涉及药物组合物，其包含与药物载体混合的剂量为抗胆碱能治疗中使用的 所述nsPAChA剂量的100%到800%的nsPAChA，用于提高人类中的AChEI的血液水平。本 发明还提供药物组合物，包含与药物载体混合的（a)高剂量的选自索利那新及其可药用盐 的非选择性外周抗胆碱能剂（nsPAChA) ;(b)非抗胆碱能止吐剂（naAEA)。该组合物用于安 全地提高用所述AChEI治疗的人类中乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI)的血液水平，从而确保 神经保护作用。
[0004] 本发明还涉及上述药物组合物，其在用所述AChEI治疗的患有阿尔茨海默型痴呆 的人类受试者中用于安全地提高该人类受试者的AChEI的血液水平，从而达到AChEI的神 经保护浓度。
[0005] 本发明涉及一种用于安全地提高人类受试者中AChEI的血液水平的方法，其通过 向所述受试者施用上述组合物与过剂量的所述AChEI组合，所述人类受试者可能是患有阿 尔茨海默型痴呆的患者。
[0006] 本发明还提供一种在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中诱导神经保护、从而阻止神 经变性和减慢疾病进程的方法，其通过向所述患者施用剂量大于抗胆碱能治疗中使用的非 选择性外周抗胆碱能剂（nsPAChA)的剂量2倍的所述nsPAChA与过剂量的乙酰胆碱酯酶抑 制剂（AChEI)的组合，所述过剂量为所述AChEI的最大推荐剂量的2. 5至7倍。
[0007] 本发明还涉及一种提高人类受试者中乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI)的血液水平 的方法，其通过向所述受试者施用过剂量的所述AChEI (其为该AChEI的最大推荐剂量的 2. 5倍至7倍）、与剂量为抗胆碱能治疗中使用的非选择性外周抗胆碱能剂（nsPAChA)剂量 的100%到800%的所述nsPAChA的组合，所述人类受试者可能是患有阿尔茨海默型痴呆的 患者。
[0008] 本发明还提供一种用于安全地提高人类受试者中AChEI的血液水平的方法，其通 过向所述受试者施用上述组合物与过剂量的所述AChEI的组合，所述人类受试者可能是患 有阿尔茨海默型痴呆的患者。
[0009] 定义
[0010] "AChE (s) "乙酰胆碱酯酶。
[0011] "AChEI (s) "乙酰胆碱酯酶抑制剂。
[0012] "nsPAChA(s) " ：非选择性的外周抗胆碱能剂。
[0013] "naAEA(s)" ：非抗胆碱能止吐剂。
[0014] "非-选择性的"（或非选择性的）：指nsPAChA，用于对目前鉴别的毒蕈碱M-受体 (即M1-M5受体）各种亚型广泛地显示抑制活性的抗胆碱能剂。
[0015] "外周":指nsPAChAs，用于在系统施用之后不能大量（具有受限的能力）进入中枢 神经系统且因此不会以临床上明显的程度影响脑功能的抗胆碱能药。这些药物可以包括季 铵和叔铵抗胆碱能剂，尤其是具有低脂质溶解度的那些。
[0016] "MTD" ：最大（或最大的）耐受剂量，即不会引起不可接受的副作用的最尚的药物 剂量或治疗剂量。最大耐受剂量是在临床试验中通过对不同组的人测试递增剂量直到发现 具有可接受的副作用的最高剂量来测定的（NCI Drug Dictionary)。
[0017] "AChEI过剂量"：施用于人类受试者的AChEI的剂量，其为所述人类受试者中MTD 的或最大推荐剂量的至少2. 5倍。
[0018] "抗胆碱能治疗"：用抗胆碱能剂治疗胃肠痉挛、恶心、干呕、呕吐、大便失禁、膀胱 痉挛、尿失禁、膀胱过度活动症、哮喘、晕动病、肌痉挛和平滑肌收缩病症，或用抗胆碱能剂 治疗由于AChEI引起的副作用，包括，但不限于胃肠痉挛、恶心、干呕、呕吐、大便失禁、膀胱 痉挛、尿失禁、膀胱过度活动症、哮喘、晕动病、肌痉挛和平滑肌收缩病症。"CNS" ：中枢神经 系统。
[0019] "CSF"：脑脊液。
[0020] "PNS" :周围神经系统。
[0021] "IR" ：从组合物立即释放活性成分。
[0022] "ER" :从通过任何给药途经的组合物延长释放（或缓释）活性成分。
[0023] 发明背景
[0024] 在阿尔茨海默型痴呆中已经报道了包括乙酰胆碱的神经递质的水平降低。特别 地，乙酰胆碱介导的传递缺乏被认为促进了与这些病症相关的认知和神经行为异常。因此， 已知增强CNS中胆碱能传递的药物是目前疗法的主体。
[0025] 现在，AChEI不仅是患有阿尔茨海默型痴呆的患者中标准护理的一部分，而且也 在获批说明书以外被广泛使用，用于各种其它慢性渐进性认知功能病症。经通用的起效机 制，AChEI提高乙酰胆碱-介导的神经传递。所有AChEI都在人CNS方面起作用，通过抑制 其降解酶乙酰胆碱酯酶（AChE)而提高和延长乙酰胆碱的利用率。美国FDA已经批准了四 种AChEI用于治疗阿尔茨海默病和帕金森症痴呆：他克林、多奈哌齐[Ariccpt?]、利斯的明 [Exdon?:]和加兰他敏[Razadyne?]。AChEI以多种制剂形式而可获得，包括用于口服施 用的立即释放形式，比如片剂、胶囊和溶液剂，和快速溶出和延长释放形式，以及用于肠胃 外（例如透皮）施用的那些制剂。
[0026] 特别地，他克林以包含10、20、30、4011^/胶囊的胶囊存在，推荐每日使用剂量为 40至160mg (分4次服用）；多奈哌齐呈盐酸盐形式存在于口腔崩解片或吞服片，包含5或 IOmg/片，每日施用一次，推荐每日使用剂量为5至10mg，和呈在基质类型片剂中包含23mg 多奈哌齐HCl的剂量制剂存在，每日施用一次；利斯的明以包含总量相当于I. 5、3、4. 5和 6mg的利斯的明碱的酒石酸氢盐的胶囊存在、以包含相当于2mg的利斯的明碱的酒石酸盐 的口服溶液存在、和以4. 6mg/24小时或9. 5mg/24小时释放利斯的明透皮贴剂的形式存 在，IR形式的推荐每日剂量为6至12mg，分2次服用，最多研宄的贴剂剂量为13. 3mg/24 小时，最大推荐的贴剂剂量为18mg/24小时；加兰他敏以分别包含10. 253mg、20. 506mg和 30. 758mg的加兰他敏氢溴酸盐的8mg、16mg和24mg的ER胶囊可获得、以分别包含分别对应 于4mg、8mg和12mg加兰他敏碱的5. 126、10. 253mg和15. 379mg的加兰他敏氢溴酸盐的IR 片剂可获得、和呈4mg/mL 口服溶液可获得，推荐每日剂量为16mg至32mg，美国最大推荐每 日剂量已经降低为24mg，分2次服用。
[0027] 利斯的明、多奈哌齐和加兰他敏这些AChEI用于治疗痴呆疾病的功效的简单综述 已经由 Angelescu 等人发表在 MMW-Fortschr. Med. Sonderheit, 2007, 149, 76-78 ("Angeles cu2007"）和Cochrane Database Syst Review, 2006, Jan 25(1) :CD005593("Birks，2006"） 中。
[0028] 其它AChEI，特别是他克林类似物，比如伊匹达克林（ipidacrine);苯羟基丙氨酸 (phenserine)及其类似物；艾考哌齐（icopezil);和zanapezil正在评估中。例如，苯羟基 丙氨酸以IR 15mg片剂施用，并且已经研宄了 30mg的每日剂量。
[0029] 不同AChEI的药理学特性和其对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的亲和性不同。 多奈哌齐和加兰他敏对于乙酰胆碱酯酶的选择性比对于丁酰胆碱酯酶的分别高1000-和 50-倍，而利斯的明以类似亲和性抑制这两种酶（(Thomsen et al. ,Life Scie. 1990,46， 1553-58)，一些苯羟基丙氨酸类似物对于丁酰胆碱酯酶的选择性更强（参见例如 Qian-sheng Yu et al，J Med Chem，1997,40(18)，2895-2898and US 6,683，105)〇
[0030] 在患有阿尔茨海默型痴呆的患者中，严格进行的多奈哌齐（Rogers et al., Neurology 1998,50, 136-45 ；ffinblad et al.Neurology. 2001 Aug 14； 57(3) : 489-95)、利斯的明（Rosier et al,Brit.Med.J. 1999, 318,633-38; Farlow et al. Eur. Neurol, 2000, 44, 236-41)和加兰他敏（Raskind et al, Neurology, 2000, 54, 2261-68 ;Tariot et al. , Neurology, 2000, 54, 2269-76)的临床试 验证实了虽然较小但统计学显著的对与痴呆有关的认知和整体量度的益处。经六个月，与 安慰剂相比，该功效在关键临床试验中的作用强度在70分阿尔茨海默病评价量表的认知 分量表（ADAS-Cog)上为约提高2. 8分、或在30分轻微-精神状态检查（MMSE)上为约提 高了 11. 5分。与接受安慰剂的患者相比，在接受AChEI的患者中，通过7分基于临床医师 会诊的印象变化量表（CIBIC)评价的整体量度差异为约0. 3-0. 5分。对于三种通常使用 的AChEIs，功效类似。AChEI也似乎对于患有阿尔茨海默型痴呆的患者的行为和神经精神 病学症状具有有益的作用。而且，将利斯的明以开放性标记给予患有帕金森症（PD)的患者 I. 5mg的初剂量，每天两次，并且在4周之后将剂量增加至3mg，每日两次，在8周之后提高 至4. 5mg，每日两次，和在12周之后增加至最大剂量6mg，每日两次，在试验的第12周至26 周之间，尝试保持利斯的明的剂量恒定在最大耐受剂量。根据该作者，利斯的明可以改善患 有痴呆的F 1D患者的认知功能，而不会使运动功能变差（Giladi et al, Acta Neurol Scand 2003,108,368-373)〇
[0031] 然而，遗憾地是，没有一种现用的药物对于患有任一种前述痴呆病症的一些患者 能提供大于适度的临床益处，即使当将这些药物以其最大安全耐受剂量施用也是如此。这 是限制阿尔茨海默型痴呆的目前AChEI治疗成功的首要问题。
[0032] 限制阿尔茨海默型痴呆的目前AChEI治疗成功的第二个问题是，即使在推荐量 下，所有这些药物都产生剂量限制性不良反应，主要是通过过度刺激毒蕈碱类型的外周胆 碱能受体造成的。因此，出现了麻烦的胃肠、肺部、心血管、泌尿及其它系统功能障碍的体征 和症状。对于前述AChEI他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏，这些副作用通常包括： 厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、体重降低；增加支气管分泌物、呼吸困难、支气管收缩和支气 管痉挛；心动过缓、室上性心脏异常、血管舒张、低血压、头晕和晕厥；膀胱痉挛、尿频、和 失禁；潮红和发汗；疲劳、头痛、流泪、瞳孔缩小和双目失明（Physicians'Desk Reference 2008, Thomson PDR, Montvale, NJ)〇
[0033] 伴随使用AChEI的不良事件似乎主要反映出外周性胆碱能受体的过度刺激，尤其 是毒蕈碱类型（mAChRs)的胆碱能受体。现在，已经鉴定了毒蕈碱性受体的五个亚型，Ml至 M5。为了定位这些受体的分布和生理学作用以及测定药物与它们的结合亲和性，开始进行 持续研宄。例如，在交感节后神经元（植物神经节）、胃组织和肠肌丛中都发现了 Ml受体； 它们参与唾液腺和胃肠道的分泌。M2受体存在于心脏和平滑肌中，与调节心房心肌的收缩 力和房室结的传导速度以及因此与心率有关。M2受体也存在于胃肠平滑肌以及逼尿肌平滑 肌细胞及膀胱壁内的其它结构上。M3受体是调节胃底、膀胱和气管收缩的主要毒蕈碱性受 体亚型。它们也在包括胃泌酸细胞的腺胞和血管平滑肌以及逼尿肌平滑肌及膀胱壁内其它 结构上表达。M3受体参与外分泌腺分泌、平滑肌收缩性、呕吐、瞳孔扩张、食物摄取和体重增 加。
[0034] 还已知通过在CSF中分析AChE活性和相关蛋白水平并使用脑成像技术，可以估 计AChEI可以缓解该酶（乙酰胆碱酯酶，AChE)在CNS中活性的程度。据报道，这些药物的 推荐最大剂量水平通常在阿尔茨海默病患者的CNS中仅获得约35% AChE抑制（AChE蛋白 水平没有伴随性增加 ）（Brannan S et al. ACNP 46th Annual Meeting, Program No. 4. Boca Raton FL, December 10, 2007_"Brannan 2007" ；Farlow M et al AAN Poster 2008; Davidsson P et al Neurosci Lett 2001；300:157-60 ；Amici S et al Mech Ageing Dev 2001;122:2057-62)，并且AChE活性的抑制和认知改善显著相关（Giacobini et al. J Neural Transm. 2002Jul ； 109 (7-8):1053-65 ；Darreh-Shori T et al, J Neural Trans 2006 ;113:1791-801)，而且，通常为了最大功能性作用，必须获得较高度的酶阻断（Jann et al. ,Clin Pharmacokinet. 2002 ;41(10):719-39-"Jann 2002"）。
[0035] 另一方面，当通过以皮肤贴剂替代立即释放片剂来施用AChEI时，使利斯的明的 剂量翻倍变成临床可实现，其通过钝化峰血液水平减小副作用，显著地增加患有阿尔茨海 默病的患者中认知改善的量，而不会增加副作用。类似地，在基质型片剂中配制的23mg剂 量的多奈哌齐（其倾向于消除每日一次施用后峰药物浓度的激增并且有利于23mg剂量的 可耐受性施用）在阿尔茨海默病（AD)患者中产生了比早期IOmg立即释放剂量制剂显著更 大的认知益处。（Farlow et al, 2010) 〇
[0036] 由AChEI治疗诱发的频繁呕吐和相关消化系统症状的精确原因仍不确定。推测， 它们反映出伴随AChEI施用而出现的胆碱能受体高度刺激。呕吐受位于脑基底部的中枢控 制。呕吐中枢与附近的化学感受器触发区联系，该化学感受器触发区的刺激可导致胃肠不 适如厌食、恶心和呕吐的抱怨。
[0037] 凭借剂量限制，副作用也抑制了 AChEI治疗的功效。在人类认知功能障碍的 动物模型中的研宄表明乙酰胆碱酯酶抑制和认知改善程度之间有直接剂量-反应关 系（Bennett BM et al·，Neuropsychopharmacology. 2007 Mar ;32 (3): 505-513)。关于 AChEI对于患有阿尔茨海默病的患者的认知和行为症状的作用也得出了类似的结论（Jann 2002 ；ffinblad B, Cummings J, Andreasen N, Grossberg G, Onofrj M, Sadowsky C, Zechner S1Nagel J1Lane R. Int J Geriatr Psychiatry. 2007May ；22 (5) : 456-67).
[0038] 如上所述，使用AChEI与nsPAChA的组合治疗阿尔茨海默型的痴呆（nsPAChA减轻 了 AChEI的外周性胆碱能副作用）或者与naAEA的组合（naAEA减轻了由AChEI引起的恶 心和呕吐）没有实现该方法对于治疗的完全潜在益处。虽然仅采用同时使用止吐药比如多 潘立酮等或抗胆碱能药比如丙胺太林、奥昔布宁、托特罗定等潜在地减轻副作用和由此能 够使用更高且因此更有效剂量的AChEI，但是在治疗阿尔茨海默型性痴呆中其不足以获得 AChEI的最大治疗优点。进一步实施该构想将赋予患有这些病症的个体进一步更大的优点。
[0039] 在通过联合剂量为目前每日剂量的20 %至200 %的nsPAChA与剂量为单独施用时 所述AChEI的最大耐受剂量的至多4倍的AChEI的组合治疗在治疗阿尔茨海默型痴呆中获 得了改善，如WO 2009/120277中公开的。通过这样的治疗，通过伴随减少同时发生的副作 用获得了 CNS的更高乙酰胆碱酯酶抑制、并且能够更大地缓解阿尔茨海默型痴呆的症状。
[0040] 类似地，WO 2011/034568公开了通过联合剂量为目前IR每日剂量的50%到300% 的非抗胆碱能止吐剂与剂量为单独施用时所述AChEI的推荐剂量至多3倍的AChEI的组合 治疗获得了治疗阿尔茨海默型痴呆的改善。
[0041] 尽管用IR或ER形式的多至200%目前使用剂量的nsPAChA或与IR形式的多至 300%目前使用剂量的naAEA与AChEI -起获得了治疗阿尔茨海默病患者的实际进展，但是 仍然需要进一步提高所述患者中CNS的AChE抑制。
[0042] 来自临床前研宄的实质性证据证实AChEI可以影响已经参与阿尔茨海默病（AD) 发病机理的基本过程，表明这些药物在人类中可以同时具有疾病改善和神经保护作用。就 多奈哌齐而言，所述证据似乎是最强的（综述在Jacobson and Sabbagh，2008中）。还有 来自阿尔茨海默患者研宄的证据证实这些治疗可以减缓疾病进程。例如Roundtree et al，（2009)报道了在高等院校的中心在641名阿尔茨海默患者中进行的20年回顾性研 宄。在线性模型中，使用更多抗痴呆药物与进行轻微-精神状态检查（MMSE ;p〈0. 0001)、 ADAS-Cog(p <0· 01)、生理性自身维持量表（Physical Self-Maintenance Scale，PMS ; p <0.05)、工具性日常生活活动（Instrumental Activities of Daily Living，IADL ;p <0· 0001)和临床痴呆评级盒子组（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB ; p〈〇. 001)测量的下降速率减慢显著相关。然而，治疗效果的量值小。平均得分的变化率表明 治疗患者的评级量表降低很小：MMSE 1分/年，PMS 0. 4分/年，IADL 1. 4分/年，和⑶R-SB 0.6分/年。尽管临床上和统计学是显著的，但是这些治疗效果保持适度（Shanks et al,Cholinesterase inhibition:is there evidence for disease-modifying effects ? Curr Med Res Opin，2009,25:2439-46)。
[0043] 在AD动物模型中的研宄显示对于神经保护具有剂量-反应，表明目前用于患者 的剂量对于疾病改善（即，减慢疾病进程）而言太低。例如，Dong et al的研宄（Hongxin Dong, Carla M. Yuede, Carolyn A. Coughlan,Keely M. Murphy, and John G. Csernansky. Effects of Donepezil on Amyloid-'and Synapse Density in the Tg2576Mouse Model of Alzheimer's Disease Brain Res. 2009 December 15 ;1303:169-178)考察了多奈哌齐 在AD的转基因小鼠模型，AD的Tg2576小鼠模型中的可能神经保护作用。该模型过表达人 淀粉样前体蛋白（hAPP)，并且是最好