专利名称：作为1-磷酸-鞘氨醇激动剂的吡唑-1，2，4-噁二唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及用作SlP1激动剂的取代的吡唑化合物。本申请提供了取代的吡唑化合物、包含所述化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其用于治疗SlP1激动相关的病症，诸如自身免疫疾病和血管疾病。
背景技术：
已经证实1-磷酸-鞘氨醇(Sphingosine-l-phosphathSIP)引起许多细胞效应， 包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、 内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此SlP受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫疾病的良好靶标。经名为SlP1或者S1P1、SlP2或者 S1P2、SlP3 或者 S1P3、SlP4 或者 S1P4 以及 SlP5 和 S1P5 (先前分别称为 EDG-1、EDG-5、 EDG-3、EDG-6和EDG-8)的一组G蛋白偶联受体将SlP信号部分传导至细胞。SlP对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，SlP调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为SlP是T细胞和 B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要SlP与其受体SlP1的相互作用。因此，显示出SlP受体的调节对免疫调节来说是重要的，且SlP受体调节剂是新的免疫抑制剂。SlP1受体在许多组织中表达。SlP1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。SlP1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向多种组织的归巢 (homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的SlP1受体药物能够在许多自身免疫和炎性病症中有效。在五种SlP受体中，SlP1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与SlP3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性SlP受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示SlP1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反，SlP3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，SlP3活性在观察到的非选择性SlP受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不期望的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如 Hale et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 :3501 (2004) ；Sanna et al. , J. Biol. Chem., 279 :13839(2004) ；Anliker et al. , J. Biol. Chem. ,279 :20555 (2004) ；Mandala et al.， J. Pharmacol. Exp. Ther.，309 :758 (2004).)。SlP1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080(^6_A) 已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.，J. Biol. Chem.，277 21453(2002) ；Mandala et al.，Science,296 :346(2002) ；Fujino et al.，J. Pharmacol, and Exp. THer.，305 :45658(2003) ；Brinkman et al.，Am. J. Transplant.，4 :1019(2004)； Webb et al. , J. Neuroimmunol. , 153 108 (2004) ；Morris et al. , Eur. J. Immunol. ,35 3570(2005) ；Chiba, Pharmacology & Therapeutics，108 :308 (2005) ；Kahan et al., Transplantation,76 :1079(2003)；禾口 Kappos et al. , N. Engl. J. Med. ,335 1124 (2006)) 在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对SHV S1P3、S1P4和SlP5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对SlP受体家族的活性。临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的M小时治疗中导致心动过缓 (Kappos et al. , N. Engl. J. Med. , 335 1124 (2006)) 普遍认为观察到的心动过缓是由于 SlP3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用SlP3 敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用SlP1选择性化合物之后不能显示心动过缓(Hale et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14 :3501 (2004) ；Sanna et al.， J. Biol. Chem.，279 13839 (2004)；和 Koyrakh et al.，Am. J. Transplant.，5 :529 (2005))。下述申请已经描述了作为SlP1激动剂的化合物W0 03/061567 (美国公开 2005/0070506)、WO 03/062248(美国专利 7，351，725)、WO 03/062252(美国公开 2005/0033055)、WO 03/073986 (美国专利 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 06/047195、WO 06/100633、WO 06/115188、W006/131336、WO 2007/024922、WO 07/116866、 WO 08/023783(美国公开 2008/0200535)和 WO 08/074820。也参见 Hale et al.，J.Med. Chem. ,47 :6662(2004)。仍然需要用作SlP1激动剂而相对SlP3更具选择性的化合物。申请人:已经发现具有SlP1激动剂活性的有效化合物。此外，申请人已经发现具有 SlP1激动剂活性并与对于SlP3的选择性相比更高的化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)来说重要的预期稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
为满足前述需要，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐，其中
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1是任选被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素的取代基所取代的芳基。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中 η是0 ；R1是任选被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素的取代基所取代的苯基；R3是C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、_NRaRb、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基；R4是C1-C4烷基 ’及Ra和Rb独立地为氢和/或C1-C6烷基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中R3是甲基、乙基、丙-1-基、环戊基、三氟甲基、溴、氯、苯基、吡啶-2-基或-NHRa ；及 Ra是甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、正丁基或异丁基。
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1是环烷基、杂芳基或杂环基，每个基团任选被1-5个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、苄基、"OR4和/或卤素的取代基所取代。
6.权利要求5的化合物或其药用盐，其中 η是0 ；R3是烷基、卤代烷基、卤素、-NRaRb、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每个基团任选被1-5个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素的取代基所取代；每个R4独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基和/或苄基；及 Ra和Rb各自独立地为氢、烷基和/或苄基。
7.权利要求6的化合物或其药用盐，其中R1是吡啶基或环己基，所述吡啶基或环己基任选被1-5个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4 卤代烷基、苄基、"OR4和/或卤素的取代基所取代。
8.权利要求5的化合物或其药用盐，其中R1是任选被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素的取代基所取代的C3-C6环烷基；及 R4是C1-C6烷基。
9.权利要求5的化合物或其药用盐，其中R1是任选被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、苄基、-OR4和/或卤素的取代基所取代的杂芳基。
10.权利要求1的化合物或其药用盐，其中 R1选自
11.权利要求10的化合物或其药用盐，其中R1是任选被1、2或3个独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OR4和/或卤素的取代基所取代的吡啶-2-基；R3是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、苯基、吡啶基或-NRaRb ； R4是C1-C4烷基 ’及Ra和Rb各自独立地为氢和/或C1-C4烷基。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物选自下列所构成的组1-(4-(5-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸(2)；1-(4- (5- (5-(异丙基氨基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-(乙基氨基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(5-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-正丙基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-环戊基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(1-(6-乙氧基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(1-环己基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-苯基-1-(吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(5-氯-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-(异丁基氨基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4- (5- (5-(正丁基氨基)-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸；1-(4-(5-(5-溴-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)氮杂环丁烷-3-羧酸；及1-(4-(5-(1-苯基-5-(吡啶-3-基)-IH-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基) 氮杂环丁烷-3-羧酸。
13.组合物，包括权利要求1所述的化合物或其药用盐；和药学上可接受的载体。
14.权利要求1所述的化合物或其药用盐在制备治疗自身免疫疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
15.权利要求1所述的化合物或其药用盐，用在治疗自身免疫疾病或慢性炎性疾病的疗法中。
全文摘要
公开了式(I)的化合物或其药用盐，其中n是0或选自1-4的整数；R1是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，每个基团任选被1-5个独立地选自C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、苄基、-OR4和/或卤素的取代基所取代；并且R2、R3、R4和n由本申请所定义。还公开了将这样的化合物用作G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，及包括这样的化合物的药物组合物。这些化合物可在许多治疗领域用于治疗、预防或减缓疾病或紊乱的进展，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
文档编号C07D413/14GK102361868SQ201080013260
公开日2012年2月22日 申请日期2010年1月22日 优先权日2009年1月23日
发明者A.J.戴克曼, S.H.沃特森, W.J.皮茨 申请人:百时美施贵宝公司