鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质的制作方法

专利名称：：鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抑制有各种生理作用的鞘氨醇-l-磷酸与其受体之一Edg-l(内皮分化基因1型受体，Endothelialdifferentiationgenereceptortype-1,SIPi)结合的作用的新型化合物、含有其作为有效成分的药物及其合成中间体。
背景技术：
：鞘氨醇-l-磷酸(以下称为SIP)是以鞘磷脂为代表的鞘脂类在细胞内代谢生成的生理活性脂质，已知具有细胞分化诱导作用、细胞增殖促进作用、细胞运动性的控制作用、细胞调亡抑制作用等多种作用，显示血管新生、诱发心动过缓、活化炎症性细胞、活化血小板等生理作用(非专利文献l)。作为SIP的受体，已经报道了Edg画l(SlPj)、Edg-3(S1P3)、Edg陽5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)这5种亚型(非专利文献2)。这些亚型中的一种，即Edg-1(S1P0，在T细胞、树状细胞等免疫细胞和血管内皮中大量表达，提示与SIP引起的T细胞游走(非专利文献3)、肥胖细胞的游走(非专利文献4)、T细胞和B细胞由淋巴器官移出(非专利文献5)、血管新生(非专利文献6)等密切相关，参与克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼齊等自身免疫性疾病、风湿性关节炎、哞喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病。因此，认为Edg-1(SIP!)配体对于治疗或预防这些疾病有效。以前，作为Edg-1(SIP!)配体，已知某种噻吩衍生物(非专利文献7)、磷酸衍生物(专利文献l、专利文献2、非专利文献8、非专利文献9)和p塞唑烷衍生物(专利文献3)、羧酸衍生物(专利文献4、5、6、8,非专利文献IO、11)、具有氨基的衍生物(专利文献7)、吡咯衍生物(专利文献9)。专利文献l:WO2002-18395专利文献2:特开2003-137894专利文献3:特开2002-332278专利文献4:WO2002-092068专利文献5:WO2003-105771专利文献6:WO2004-058149专利文献7:WO2004-103279专利文献8:WO2005-1058848专利文献9:WO2005-123677非专利文献l:JBiolChem.2004，279:20555;FASEBJ2002,16:625;日本免疫学会总会*学术集会记录2003，33:2-J-W30-20-P非专利文献2:PharmacolRes2003，47:401非专利文献3:FASEBJ2002,16:1874非专利文献4:JExpMed2004,199:959非专利文献5:Nature2004，427:355非专利文献6:JClinInvest2000,106:951;BiocchimBiophysActa2002，1582:222非专利文献7:JBiolChem2004,279:13839非专利文献8:BioorgMedChemLett2003,13:3401非专利文献9:JBiolChem.2005;280:9833非专利文献10:JMedChem.2004，47:6662非专利文献ll:JMedChem.2005，48:6169
发明内容本发明的目的在于提供一种具有抑制SlP与其受体Edg-l(S1PO结合的作用，作为药物有用的具有新型骨架的化合物。本发明人为了找到Edg-1(SIP!)的配体化合物进行了悉心研究，结果发现下述式(I)化合物或其可药用盐可以实现该目的，从而完成了本发明。以下说明式(I)化合物及作为其中间体的式(II)化合物(以下均称为"本发明化合物")的方式。1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(式中，Ar表示含有1~2个氮原子的单环式杂环，该Ar可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和卣素原子的取代基取代，Y1、Y2、丫3分别表示碳原子、或氮原子，A表示氧原子、硫原子、式-S02-表示的基团、或式-NR、表示的基团(式中，116表示氢原子或碳原子数1~6个的烷基)，Rt表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括羟基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或苯基，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、或碳原子数3~8个的环烷基，W表示(i)氢原子；(ii)碳原子数1-18个的烷基；(iii)可以被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2~8个的烯基；(iv)可以被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基；(v)可以缩合苯环的碳原子数3~8个的环烷基；(vi)被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基[该组包括卣素原子、苯基(该苯基可以被选自苯基、氰基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷基、碳原子数16个的烷氧基、三氟甲基、曱氧基羰基、碳原子数1~6个的烷硫基、二曱氨基、硝基和乙酰氨基中的1~5个基团取代)、碳原子数3-8个的环烷基、羟基、碳原子数l-6个的烷硫基、碳原子数1~6个的烷氧基、苯曱氧基、苯氧基、三氟曱基、二氟曱基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7~10个的三环烷基、甲酯基(苯基)曱基、二苯基甲基、l-苯基乙基、咪唑基、。引咮基、吡啶基、氧杂环丁烷基、oxolanyl、甲基哌啶基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的哌溱基、苯曱基哌啶基、吗啉子基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代咪哇烷-l-基、式-C02RU表示的基团(式中，R"表示氢原子或碳原子数l6个的烷基)、下式表示的基团化2(式中，R12、R"分别表示氢原子或碳原子数l6个的烷基)下式表示的基团化3—N、R15(式中，R14、R"分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、苯基或4-吡啶基羰基)以及式-COR"表示的基团(式中，R"表示碳原子数l6个的烷基或苯基)];(vii)oxolanyl、甲基哌啶基、或下式表示的基团；化4或者(viii)可以被取代的芳基，W表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1~6个的烷基，115表示(i)碳原子数1-10个的烷基；(ii)碳原子数110个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1-2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡咬基、以及可以被选自囟素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；Uii)碳原子数3~8个的环烷基；(iv)碳原子数2~8个的烯基；(v)被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基；(vi)碳原子数2~8个的炔基；(vii)被苯基取代的碳原子数2~8个的炔基；或者(viii)可以被取代的芳基，但是Ar为可以被碳原子数1-6个的烷基取代的下式所示基团时，R5不是碳原子数1~10个的烷基}。2.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，在式(I)中，Ar表示含有1~2个氮原子的单环式杂环，A表示氧原子、硫原子、或式-NR、表示的基团(式中，116表示氢原子或碳原子数1~6个的烷基)，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、或者被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基，W表示碳原子数1~6个的烷基、或碳原子数3~8个的环烷基，113表示碳原子数1~6个的烷基、或可以被取代的芳基，R"表示氢原子、或碳原子数1~6个的烷基，W表示(i)碳原子数110个的烷基、(ii)碳原子数110个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被选自卤素原子和碳原子数16个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基)、(iii)碳原子数38个的环烷基、(iv)碳原子数2~8个的烯基、(v)被苯基取代的碳原子数28个的烯基、(vi)碳原子数2~8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2~8个的炔基、或者(viii)可以被取代的芳基。3.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，化5Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和卣素原子的取代基取代。化64.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和囟素原子的取代基取代。化75.如1的方式所述的化合物或其可药用盐，Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和卣素原子的取代基取代。化86.如1~5的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子。7.如1和3-6的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为可以被卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯甲基。8.如1和3~6的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R1为甲基、乙基或可以被卣素原子取代的苯曱基。9.如1~6的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为甲基或乙基。10.如1~9的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，尺4为氢原子。11.如1~10的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~6个的环烷基。12.如1~10的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，112为乙基或环丙基。13.如1和3~12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为(i)碳原子数110个的烷基；(ii)碳原子数110个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡。定基、以及可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)可以被苯基取代的碳原子数28个的烯基；或者(iv)苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咬基、呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、异噹唑基、蓬唑基、苯并噻二唑基、苯并喏二唑基、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元~7元饱和烃环缩合的苯基、尿嘧啶基、香豆基、二氢吲哚基、或四氢异喹淋基，这些基团可以分别;故选自下述组中的1-5个基团取代，。14.如1~12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R5为被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~10个的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、可以被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基或萘基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、碳原子数2~7个的烷氧基羰基和氰基)、可以被选自碳原子数1-6个的烷基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的呋喃基(该组包括碳原子数1-6个的烷基、三氟曱基和囟素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基、噻二唑基、嘈、唑基和卤素原子)、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和囟素原子的取代基取代的苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂七环基(dihydrobenzodioxepinyl)、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氬茚基、噻二唑基、苯并喁二唑基、或苯并噻二唑基。15.如1~12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被萘基取代的碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数2-6个的烯基、未取代的苯基、被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基(该组包括甲基、曱氧基和囟素原子)、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位中至少1个被置換的苯基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、卤素原子、曱氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基、甲磺酰基、乙酰基、曱氧基羰基和氰基)、可以被选自以下组中的取代基取代的萘基(该组包括卣素原子、碳原子数1-6个的烷基、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基)、可以被选自三氟曱基和囟素原子的取代基取代的呋喃基、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并噹二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基、或苯并噻二唑基。16.如1~12的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，115为3位和4位被卣素原子取代的苯基、或者可以被选自卣素原子、碳原子数1~6个的烷基和氰基的取代基取代的萘基。17.如1~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、巧l哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧咬基、喹啉基、异P奎淋基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)，这些基团分别可以被选自以下组中的1~3个基团取代[该组包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、卤素原子、碳原子数l-6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2~IO个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌嗪基(该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1-6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基)、以及式-nr7r8式中，R〒和RS可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者R"和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和经环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。18.如1~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基和卤素原子的取代基取代)、或者可以^皮碳原子数1~6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、囟素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，以及(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2-7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数16个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌。秦基[该哌。秦基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数27个的烷酰基取代]，以及(v)式-nrV式中R"和RS可以分别表示氩原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数16个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或者碳原子数l-6个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以;故选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。19.如1~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基，(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)咪。秦基[该哌。秦基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该群包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代]，以及(v)式，NRV式中117和118可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1-4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者W和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。20.如1~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R为4位被氟原子或氯原子取代的苯基。21.如1~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为6-吲哚基。22.如1和3~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~18个的烷基(该组包括卣素原子、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、碳原子数1~6个的烷氧基、可以纟皮碳原子数1~6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或碳原子数38个的环烷基。23.如1和3~16的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1-6个的烷基(该组包括可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、和碳原子数1~6个的烷氧基)、或者碳原子数3~5个的环烷基。24.—种药物，其含有1~23的方式中任意一项所述的化合物或其可药用盐。25.如24的方式所述的药物，是克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、孝喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗药。26.式(II)表示的化合物或其盐，化9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(式中，R1、R2、R与1的方式含义相同，Y"和ys分别表示氮原子或式CR17(R"表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、苯基、或卣素原子)，但丫4和ys中任意一个为氮原子)。27.如26的方式所述的化合物或其盐，在式(II)中，丫4为CH,ys为氮原子。28.如26或27的方式所述的化合物或其盐，R/为可以被卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯甲基。29.如26或27的方式所述的化合物或其盐，W为甲基、乙基或可以被卣素原子取代的苯曱基。30.如26或27的方式所述的化合物或其盐，R/为甲基或乙基。31.如26~30的方式中任意一项所述的化合物或其盐，R"为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~8个的环烷基。32.如26~30的方式中任意一项所述的化合物或其盐，W为乙基或环丙基。33.如26-32的方式中任意一项所述的^1合物或其盐，W为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、卩引咮基、苯并噻唑基、苯并噻二哇基、吡唑并嘧咬基、会啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基，这些基团可以分别被选自以下组中的1~3个基团取代[该组包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子数l-6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、卤素原子、碳原子数16个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2-10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌溱基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2-7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基]、以及式-NR7118式中，117和118可以分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1-6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者R"和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。34.如26~32的方式中任意一项所述的化合物或其盐，113为2-萘基(该萘基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟曱基和囟素原子的取代基取代)、或者可以,皮碳原子数1~6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或p引咪基、未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1-6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卤素原子取代的苯基，以及(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌溱基[该哌。秦基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代],(v)式画NR7r8式中，117和118可以分别表示氢原子、碳原子数16个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1-4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数16个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。35.如26~32的方式中任意一项所述的化合物或其盐，R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~18个的烷基(该组包括卣素原子、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、碳原子数l-6个的烷氧基、可以被碳原子数l-6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2-8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数3~8个的环烷基。以下评细说明本发明。在本发明中，Ar表示的含有1~2个氮原子的单环式杂环可以例举下述所示的吡咯、咪唑、吡嗤等。化10N"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。"碳原子数1~6个的烷基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。"碳原子数3~8个的环烷基"是指具有3~8个碳原子的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。"碳原子数2~8个的烯基"是指具有2~8个碳原子的直链状或支链状的烯基，可以例举乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-曱基-丙烯基、2-戊烯基、3-曱基-丁-2-烯基等。"碳原子数2~8个的炔基"是指具有2~8个碳原子的直链状或支链状的炔基，可以例举乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、l-甲基誦丙-2-炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等。碳原子数1~6个的烷氧基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基，可以例举曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。"碳原子数1~10个的烷基"是指具有1~10个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正NlNl庚基、正辛基、正十六烷基等。"碳原子数1~6个的烷硫基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷硫基，可以例举曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基等。"碳原子数1~6个的烷基磺酰基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷基磺酰基，可以例举甲磺酰基、乙磺酰基、丙烷-2-磺酰基、己磺酰基等。"碳原子数2~10个的烷氧基羰基"是指具有2~10个碳原子的直链状或支链状的烷氧基羰基，除曱氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳原子数2~7个的烷氧基羰基以外，还可以例举辛氧基羰基等。"碳原子数2~7个的烷酰基"是指具有2~7个碳原子的直链状或支链状的烷酰基，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基等。"碳原子数1~6个的烷酰基"是指具有1~6个碳原子的直链状或支链状的烷酰基，可以例举曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。"可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基"可以例举氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、二己氨基等。"可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基"可以例举氨磺酰基、二曱氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基等。"可以被碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基"可以例举氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、乙氨基曱酰基、丙氨基曱酰基等。"可以被取代的哌溱基，，是指可以被选自下述组中的取代基(优选在氮原子上)取代的哌噪基，该组包括碳原子数1-6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2-7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基。作为具体实例，可以例举哌嗪基、曱基哌嗪基、异丙基哌嗪基、二曱氨基乙基哌嗪基、乙酰基哌嗪基等。"含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基"是指含有1或2个氮原子作为成环原子，在环碳原子上取代的3元~9元单环式饱和烃基，可以例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基(例如，4-哌啶基)等。"含氮单环式不饱和烃基"是指含有1~3个氮原子作为成环原子的5元或6元不饱和环，可以例举败咯基(例如，吡咯-l-基)、咪哇-l-基(例如，咪唑基)、吡唑基、三唑-4-基(例如，[1，2,4]三唑-4-基)、吡咬基等。"RA和Rb与结合的氮原子连在一起形成的3~5元饱和烃环"可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基。"W和r8(或rC和rD)与结合的氮原子连在一起形成的3~8元饱和烃环，，可以例举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等。"可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元~7元々包和烃环缩合的苯基"可以例举苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基。本发明的"芳基"是指芳香族烃基、部分饱和的芳香族烃基、芳香族杂环基团、或部分饱和的芳香族杂环。芳香族烃基是指例如碳原子数614个的芳香族烃基，可以例举苯基、萘基、蒽基等。部分饱和的芳香族烃基是指碳原子数6~14个的多环式芳香族烃基被部分饱和的基团，可以例举四氢萘基、二氢茚基等。芳香族杂环基团是指含有1~6个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的碳原子数2~13个的单环式或多环式芳香族杂环基团，作为一些实例，可以例举噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噻唑基、异-恶唑基、吡唑基、噻唑基、噹唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并p塞唑基、苯并P恶唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘈、二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧啶基(例如，5,7-二曱基-他唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)等。部分饱和的芳香族杂环是指多环式芳香族杂环基团被部分饱和的杂环，可以;故酮基取代，作为一些实例，可以例举二氢喹淋酮基化11二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氩苯并哺唑基、二氬苯并哺嗪基等。芳基被取代的情况，作为一些实例，可以例举下述取代基等，可以被1~5个这样的取代基取代卤素原子、氰基、硝基、氨磺酰基、羟基(氢氧基)、羧基、碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基、曱氧基羰基乙基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基、碳原子数1~6个的烷基氨基、碳原子数2~12个的二烷基氨基、或吗啉子基取代)、三氟曱氧基、二氟甲氧基、氰基乙氧基、碳原子数28个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、碳原子数3-8个的环烷基、碳原子数2~7个的烷酰基、三氟乙酰基、碳原子数2-10个的烷氧基羰基、苯基(该苯基可以被碳原子数2~7个的烷酰基或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、可以被碳原子数1~6个的烷氧基取代的苯氧基、吡唑基、l-甲基-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-基、曱基嘧啶基、2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基、噹唑基(例如,哺唑-5-基)、异哺唑-5-基、5-三氟曱基-异^恶唑-3-基、吡啶氧基(例如，4-吡啶氧基)、吡啶羰基、苯曱酰基、吡咯基(例如，吡咯-l-基)、咪唑基(例如，咪嗤-l-基)、p塞唑基、噻二唑-4-基、三唑基(例如，[1,2,4]三唑-4-基)、碳原子数1~6个的烷硫基(例如，甲硫基)、碳原子数1~6个的烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)、苯磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉基磺酰基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的4-哌啶基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉子基、被碳原子数1-6个的烷基或二甲氨基取代的碳原子数1~6个的烷基取代的哌嗪基或者式-NR"RS表示的基团(例如，乙酰氨基、二甲氨基、曱基脲基、丁基脲基、三曱基脲基、吗啉基羰基氨基)、甲氧基乙基脲基、吡咬基乙氧基羰基氨基。另外，可药用盐是与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐。这些盐可以例举钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、酪酸盐、曱酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯曱酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐等。本发明的化合物有时会存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体，本发明的化合物也包括所有这些立体异构体及其混合物。另外，本发明的化合物和中间体的一部分有时也可以作为例如酮-烯醇互変异构体存在。本发明的化合物如以下试验例所示，在抑制S1P与其受体Edg-l(S1PJ结合的作用方面显示很强的活性，因此可以期待克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病的预防或治疗效果。以下说明本发明化合物的优选方式。Ar的优选例是含有1~2个氮原子的5元不饱和环，更优选下式的咪唑基，化12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>更优选这些环可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和卣素原子的取代基取代。更优选Ar未被取代。A的优选例是氧原子。Ri的优选例是可以被卣素原子取代的碳原子数1-6个的烷基、或可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯曱基，更优选甲基、乙基、或可以被卣素原子(更优选氟原子)取代的苯曱基，进一步优选曱基。R2的优选例是乙基或环丙基。R4的优选例是氩原子。R3的优选方式是被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、和碳原子数1~6个的烷氧基)、碳原子数35个的环烷基、或者可以被取代的苯基、可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的2-萘基、可以被选自以下組中的取代基取代的3-吡唑基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)、三氟甲基和卤素原子]，或者可以被碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基(优选6-吲哚基)。R的优选方式中"可以被取代的苯基，，可以例举未取代的苯基以及以下(A)~(C)所示的取代苯基。(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、囟素原子、三氟甲氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起，形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1-6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且根据情况4位可以被卣素原子取代的苯基另外，该含氮基团的氮优选叔氮，优选通过氮原子结合在苯基上。(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基，在苯基上通过碳原子取代的基团(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)(例如，可以被碳原子数1~6个的烷基取代的哌啶基，例如，4-口底p定基)，(ii)含氮单环式不饱和烃基(例如，吡咯基、咪唑基)，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，例如，吗啉子基，(iv)可以被取代的哌。秦基[可以例举可以被选自下述组中的取代基(优选在成环氮原子上)取代的哌嗪基[该組包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被选自2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)以及碳原子数2~7个的烷酰基]],以及(v)式-NR7r8式中R"和RS可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者，R"和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。(v)式-NI^RS更优选下述定义的-NReRD。Rc和RD可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1-4个的烷氧基取代)、曱酰基、乙酰基、氨基羰基、二甲氨基磺酰基或曱磺酰基，或者Re和RD与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。R3特别优选的方式是4位被选自被氟原子或氯原子取代的苯基、6-吲哚基、以及上述(C)的方式中被选自(i)、(iv)和(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基。R5的优选方式是被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2-6个)的烯基、可以被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基或萘基(优选2-萘基)(该组包括碳原子数1~6个的烷基、卤素原子、碳原子数1~6个的烷氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱基、碳原子数1~6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、碳原子数2~7个的烷氧基羰基和氰基)、可烷基(优选甲基)和甲氧^羰基]、、可-i选自下述组中的取代基取代的呋喃基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)、三氟甲基和卣素原子]、可以被选自下述组中的取代基取代的噻吩基[该组包括碳原子数1-6个的烷基(优选曱基)、三氟曱基、瘗二唑基、嚙唑基和卣素原子]、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和囟素原子的取代基取代的苯并噻吩基(优选2-苯并噻吩基)、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元-7元饱和烃环缩合的苯基(例如，苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基)、噻二唑基、苯并-恶二唑基、或苯并瘗二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。RS的优选方式中"可以被取代的苯基，，可以例举未取代的苯基、被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、碳原子数1~6个的烷氧基(优选曱氧基)和卣素原子的1-5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位中至少1个^皮取代的苯基该组包括碳原子数1~6个的烷基、卤素原子、碳原子数l-6个的烷氧基(优选甲氧基)、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱基、碳原子数1~6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选曱磺酰基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基，更优选囟素原子、曱基和甲氧基，进一步优选自素原子。RS的优选方式中"可以被取代的萘基"可以例举可以^皮选自卣素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)的取代基(优选1~3个)取代的萘基。更优选可以被选自卣素原子、碳原子数1-6个的烷基(优选甲基)和氰基的取代基取代的萘基。2-萘基的场合，可以例举未取代的2-萘基，以及被选自碳原子数1~6个的烷基(可以在任意取代位置，更优选在5位、7位和/或8位取代)和其他取代基(在5位、7位和/或8位取代)的取代基取代的2-萘基。另外，l-萘基的场合，可以例举未取代的1-萘基，以及被选自碳原子数1-6个的烷基(在任意取代位置取代)和其它取代基，优选卣素原子(优选4位取代)的取代基取代的l-萘基。RS特别优选的方式是3位和4位被卣素原子取代的苯基、未取代的2-萘基、以及5位、7位和/或8位被选自囟素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和氰基的取代基取代的2-萘基。113和RS特别优选的组合如下所述R3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基时，R5为被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2~6个)的烯基、被取代的苯基[例如，被1~5个甲基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基、乙基、丙基)、卤素原子、曱氧基、三氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数1-6个的烯基(优选乙烯基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、苯并噻吩基、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括卤素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数16个的烷基磺酰基(优选曱磺酰基)]、可以被选自甲基和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、被碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)取代的p塞吩基、或苯并二氧杂环戊烯基、二氪苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二峻基)。W为6-吲哚基时R5为被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2~6个)的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被1~5个曱基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选甲基、乙基、丙基)、卤素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基(优选乙烯基)、曱氧基羰基、乙酰基和氰基]、苯并噻吩基、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括囟素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)]、可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和卣素原子的取代基取代的苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。W为上述(C)的方式时R5为被碳原子数3~8个的环烷基取代的碳原子数1~6个的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个(优选碳原子数1~6个)的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个(优选碳原子数2-6个)的烯基、可以被取代的苯基[例如，未取代的苯基、被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和卣素原子的1~5个取代基取代的苯基、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位至少1个被取代的苯基该组包括碳原子数1~6个的烷基、卣素原子、甲氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱基、碳原子数1~6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选甲磺酰基)、甲氧基羰基、乙酰基和氰基]、可以被选自下述组中的取代基取代的萘基[该组包括卣素原子、碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基(优选曱磺酰基)]、可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)和甲氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自下述组中的取代基取代的噻吩基[该组包括碳原子数1-6个的烷基(优选曱基)、三氟甲基、噻二唑基、P恶唑基和卣素原子]、可以被选自下述组中的取代基取代的呋喃基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(优选曱基)、三氟甲基和卤素原子]、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基(优选甲基)和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基(优选5-噻二唑基)、苯并梦恶二唑基、或苯并噻二唑基(优选5-苯并噻二唑基)。本申请化合物的优选光学活性化合物是具有下述结构的化合物。化13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>本发明的化合物可以采用例如以下所示的方法合成。化14(方案1)A法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>上述步骤中，R1、R2、R3、R5、A与前述含义相同，R41除氢原子外与W含义相同，RE表示碳原子数1~6个的烷基或苯基，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等表示的典型金属类，Met，表示Li、Na、B、Mg、Al、Zn、Sn等典型金属类或这些典型金属类与配位基形成的络合物表示的基团(配位基可以例举羟基、卣素原子、甲氧基，双座配位基的情况下可以例举式-0(CH2)30-表示的基团等)，L表示离去基团(其中，离去基团可以例举氯原子、溴原子、碘原子等卣素原子、乙酰基氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，X表示氯原子、溴原子、碘原子等卣素原子。化16(方案2)2-1步骤2-4A步骤偶联Met'—RE<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>上述步骤中，R1、R2、R3、R5、A与前述含义相同，R41除氢原子外与R纟含义相同，RE表示碳原子数1~6个的烷基或苯基，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等表示的典型金属类，Met，表示Li、Na、B、Mg、Al、Zn、Sn等典型金属类或这些典型金属类与配位基形成的络合物表示的基团(配位基可以例举羟基、卣素原子、曱氧基，双座配位基的情况下可以例举式-0(CH2)30-表示的基团等)，L表示离去基团(其中，离去基团可以例举氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子、乙酰基氧基、曱磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)，X表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。化17(方案3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>上述步骤中，R1、R3、R5、A与前述含义相同，R"除氢原子外与R4含义相同，R2A表示-CH2-R21(R"为碳原子数l5个的烷基)，RBB表示碳原子数1~6个的烷基或苯基、碳原子数16个的烷基，Met表示Li、Na、MgCl、MgBr等表示的典型金属类，L表示离去基团(其中，离去基团可以例举氯原子、溴原子、碘原子等卣素原子、乙酰基氧基、甲磺酰氧基、对曱苯磺酰氧基等)，X表示氯原子、溴原子、碘原子等卣素原子。以下说明各方案的详细内容。方案l-A法1A-1步骤使式(la)表示的化合物与咪唑在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，可以得到式(lb)表示的化合物。式(la)所示化合物的用量通常为咪唑的1~10当量，优选1.0~3.0当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类，LiNH2、NaNH2等氨基化碱金属类、氩化钠等。碱的用量通常为咪唑的1~10当量，优选1.0-3.0当量。反应温度为-78匸至溶剂回流温度。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、四氢呋喃(THF)等醚类，二曱基曱酰胺(DMF)、N，N，-二曱基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基丙撑脲(DMPU)、六曱基磷酰三胺(HMPA)、二曱基亚砜(DMSO)等极性非质子性溶剂，氨或这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。1A-2步骤使式(lb)表示的化合物与卣化剂反应，可以得到式(lc)表示的化合物。卣化剂可以例举Cl2、Br2、12、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、2,4,4，6-四溴环己二埽酮、六氯乙烷、PC15、SOCl2等。卣化剂的用量通常为式(lb)所示化合物的1~10当量，优选1.01.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF、Et20等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA等极性非质子性溶剂，MeOH、EtOH等醇类,CC14、CHC13、012012等卤化溶剂，CH3CN、醋酸或这些溶剂的混合溶剂，并根据需要添加碱。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、K2C03、AcONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPi"2NH等胺类，n-BuLi、二异丙基氨基锂(LDA)、NaH等。碱的当量通常为式(lb)所示化合物的1~10当量，优选1.0~1.2当量。反应温度为-78。C至溶剂回流温度，优选-78°(3~室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。1A-3步骤使式(lc)表示的化合物在溶剂中或在无溶剂的条件下与式(Id)表示的化合物在碱存在的条件下反应，可以得到式(le)表示的化合物。化合物(Id)的用量通常为式(lc)所示化合物的1~5当量，优选1~3当量。碱可以例举Na2C03、K2C03、Cs2C03、NaHC03、KHC03、NaOH、dimsylsodium、NaH、NaNH2、t誦BuOK、t國BuONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH、吡咯烷、哌咬等胺类，AcONa、AcOK等。碱的用量通常为式(lc)所示化合物的1-10当量，优选1~3当量。反应温度为0°C~300°C，可以在常压下、加压下、微波照射等条件下实施。反应溶剂可以使用二氧六环、THF、Et20等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂，并根据需要加入添加物。添加物可以例举CuI、CuCl等金属盐，或铜粉末等。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为1小时~12小时。1A-4步骤使式(le)表示的化合物在溶剂中与碱反应后与式(If)表示的化合物反应，可以得到式Ug)表示的化合物。化合物(If)的用量通常为式(le)所示化合物的1-5当量，优选1~2当量。碱可以例举n-BuLi、LDA等。碱的用量通常为式(le)所示化合物的1~5当量，优选1~1.2当量。反应温度为-78。C-溶剂回流温度，优选-78。C~室温。反应溶剂可以〗吏用二氧六环、THF、Et20等醚类，DMF、DMA、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~12小时。1A-5步骤使式(lg)表示的化合物在溶剂中与还原剂反应，可以得到式(lh)表示的化合物。还原剂可以例举NaBH4、KBH4、LiB(sec-Bu)3H、(i-Bu)2A1H、LiA识4等。还原剂的当量为式(lg)所示化合物的0.5~5当量，优选0.51.2当量。溶剂可以例举二氧六环、THF、Et20等醚类，MeOH,EtOH等醇类等。反应温度为-78。C~溶剂回流温度，优选0。C-室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~2小时。1A-6步骤使式(lh)表示的化合物在溶剂中，与曱磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐(anhydroustriflate)等，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在的条件下反应后，与NaN3，LiN3，Zn(N3)2等叠氮化剂反应，或者用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)/PPh3/HN3、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)/1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、Zn(N3)2/2吡啶等直接得到式(li)表示的化合物。溶剂可以例举二氧六环、THF等醚类，CH3CN、CC14、CHC13、CH2Cl2等卣化溶剂,苯、甲苯等。1A-7步骤使式(li)表示的化合物在溶剂中，根据需要在Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt02等催化剂存在下，与还原剂反应，可以得到式(lj)表示的化合物。还原剂可以例举氢、甲酸铵、肼、PPh3、Mg等。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et20等醚类，MeOH,EtOH等醇类，水、AcOEt等，或者这些溶剂的混合溶剂。1A-8步骤使式(lj)表示的化合物与式(lk)表示的化合物在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(11)表示的化合物或其可药用盐。式(lk)所示化合物的用量通常为式(lj)所示化合物的1-5当量，优选1~1.2当量。碱可以使用NaOH、KOH等碱金属氬氧化物，NaHC03、K2C03等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺类。；咸的当量通常为式(lj)所示化合物的1~10当量，优选1.0-3.0当量。反应温度为0。C至溶剂回流温度，优选0。C室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用CHC13、CH2Cl2等卣代烃，二氧六环、THF、Et20等醚类，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。1A-9步骤使式(11)表示的化合物与式(lm)表示的化合物在碱存在的条件下，在溶剂中或在无溶剂的条件下反应，形成适当的盐，可以得到式(ln)表示的化合物或其可药用盐。式(lm)所示化合物的用量为式(11)所示化合物的1~10当量，优选1.1~1.5当量。碱可以使用NaOH、KOH等石咸金属氢氧化物，NaHC03、&2(:03等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt、iPr2NH等胺类。碱的当量通常为式(11)所示化合物的1~10当量，优选1.0-3.0当量。反应温度为0匸至溶剂回流温度，优选0。C-室温。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF、Et20等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。另外，使用将式(lg)表示的化合物卤化得到的式(lga)表示的化合物，按照方案1的lA-5~9步骤所示的方法，可以得到被卤素取代的式(lnb)表示的化合物。另外，使式(lga)表示的化合物与式(lgb)表示的化合物反应，可以得到式(lgc)表示的化合物。由得到的式(lgc)表示的化合物，按照方案1的lA-5~9步骤所示的方法，可以得到具有取代基RE的式(lna)表示的化合物。1A-5A步骤使式(lg)表示的化合物与卣化剂反应，可以得到式(lga)表示的化合物。卣化剂可以例举Cl2、Br2、12、NCS、NBS、NIS、2，4，4,6-四溴环己二烯酮、PC15、SOCl2等。卣化剂的用量通常为式(lg)所示化合物的2~10当量，优选1.0~2.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等极性非质子性溶剂，MeOH、EtOH等醇类,CC14、CHC13，012。12等卣化溶剂，CH3CN、醋酸或者这些溶剂的混合溶剂，并根据需要添加碱。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氬氧化物，NaHC03、K2C03、AcONa等碱金属盐类，Et3N、iPr2NEt等胺类等。碱的用量通常为式(lg)所示化合物的1~10当量，优选1.0~1.2当量。反应温度为-78。C至溶剂回流温度，优选-78°。~室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟-24小时。1A-5B步骤在过渡金属存在的条件下，以及必要时在碱存在的条件下，使式(lga)表示的化合物与式(lgb)表示的化合物反应，可以得到式(lgc)表示的化合物。式(lgb)所示化合物的Met，表示Li、Na、B、Mg、Al、Zn、Sn等典型金属类或这些典型金属类与配位基形成的络合物表示的基团(配位基可以例举羟基、卣素原子、甲氧基，双座配位基的情况下可以例举式-0(CH2)30-表示的基团等)。式(lgb)所示化合物的用量为式(lga)所示化合物的1~10当量，优选1.0~1.5当量。过渡金属可以例举四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、三(二亚苯曱基丙酮)二钯(0)氯仿、二(乙酰丙酮基(acetylacetonato))镍(0)等。这些过渡金属的用量通常为式(lga)所示化合物的0.01-0.5当量。另外，除膦类已经配位的情况，优选加入膦类。膦类可以例举三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、二(二苯基膦基)乙烷、二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)丁烷、二(二苯基膦基)二茂铁等。膦类的用量为过渡金属类的1~2当量。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氢氧化物，NaHC03、Na2C03、K2C03、K3P04、Cs2C03等碱金属盐类等。碱的用量通常为式(lga)所示化合物的1~10当量，优选1.5~3.0当量。反应温度为0。C至溶剂回流温,复，优选室温至溶剂回流温度。溶剂可以使用水、二氧六环、THF、Et20等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。另外，式(In)表示的化合物也可以如方案l-B、C法所示，通过改变方案l-A法的各步骤的反应顺序进行合成。方案l-B法1B-1步骤使方案1的1A-2步骤得到的式(lc)表示的化合物与碱反应后，与DMF反应进行甲酰化，可以得到式(lo)表示的化合物。DMF的用量通常为式(lc)所示化合物的1~5当量，优选1~2当量。碱可以例举n-BuLi、LDA等。碱的用量通常为式(lc)所示化合物的1~5当量，优选l~1.2当量。反应温度为-78°。-溶剂回流温度，优选-78。C~室温。反应溶剂可以使用二氧六环、THF、Et20等醚类，DMF、DMA、DMPU、HMPA、DMSO等，或者这些溶剂的混合溶剂。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~12小时。1B-2步骤使式(lo)表示的化合物与式(ld)表示的化合物按照与方案1的1A-3步骤同样的方法反应，可以得到式(lp)表示的化合物。1B-3步骤使式(lp)表示的化合物与式(lq)表示的化合物反应，可以得到式(lh)表示的化合物。式(lq)所示化合物的用量为式(lp)所示化合物的1~10当量，优选1.1~1.5当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et20等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78。C至室温，优选-30。C0。C。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。由得到的式(lh)表示的化合物，按照方案1的1A-69步骤所示的方法，可以得到式(ln)表示的化合物。另外，使用将式(lp)表示的化合物卣化得到的式(lpa)表示的化合物，按照方案1的1B-3步骤、方案1的lA-6~9步骤所示的方法，可以得到被卣素取代的式(lnb)表示的化合物。另外，使式(lpa)表示的化合物与式(lgb)表示的化合物反应，可以得到式(lpb)表示的化合物。由得到的式(lpb)表示的化合物，按照方案1的1B-3步骤、方案1的lA-6~9步骤所示的方法，可以得到具有取代基RE的式(lna)表示的化合物。1B-3A步骤按照与方案1的1A-5A同样的方法，可以由式(lp)表示的化合物得到式(lpa)表示的化合物。1B-3B步骤按照与方案1的1A-5B同样的方法，可以由式(lpa)表示的化合物和式(lgb)表示的化合物得到式(lpb)表示的化合物。方案l-C法1C-1步骤按照与方案1的1B-3步骤同样的方法，可以由方案1的1B-1步骤得到的式(lo)表示的化合物和式(lq)表示的化合物得到式(lr)表示的化合物。1C-2步骤按照与方案1的1A-6步骤同样的方法，可以由式(lr)表示的化合物得到式(ls)表示的化合物。1C-3步骤按照与方案1的1A-7步骤同样的方法，可以由式(ls)表示的化合物得到式(lt)表示的化合物。1C-4步骤按照与方案1的1A-3步骤同样的方法，可以由式(lt)表示的化合物和式(ld)表示的化合物得到式(lj)表示的化合物。由得到的式(lj)表示的化合物，按照方案1的lA-8~9步骤所示的方法，可以得到式(In)表示的化合物。方案22-1步骤按照与方案1的1A-4步骤同样的方法，可以由式(lb)表示的化合物和式(lf)表示的化合物得到式(2a)表示的化合物。2-2步骤使式(2a)表示的化合物与卣化剂反应，可以得到式(2b)表示的化合物。卣化剂可以例举Ch、Br2、12、NCS、NBS、NIS、2，4，4,6-四溴环己二烯酮、PC15、SOCl2等。卣化剂的用量通常为式(2a)所示化合物的2~10当量，优选1.0-2.5当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用水、二氧六环、THF等醚类，DMF、DMA、NMP、DMPU、HMPA、DMSO等极性非质子性溶剂，MeOH、EtOH等醇类，CC14、CHC13、012(:12等卤化溶剂，CH3CN、醋酸或者这些溶剂的混合溶剂，并根据需要添加碱。碱可以例举NaOH、KOH等碱金属氬氧化物，NaHC03、K2C03、AcONa等石咸金属盐类，Et3N、iPr2NEt等胺类等。碱的用量通常为式(2a)所示化合物的1~10当量，优选1.0-1.2当量。反应温度为-78X:至溶剂回流温度，优选-78°。~室温。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。2-3步骤按照与方案1的1A-3步骤同样的方法，可以由式(2b)表示的化合物和式(ld)表示的化合物得到式(2c)表示的化合物。2-4步骤使式(2c)表示的化合物在溶剂中，在Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt02等催化剂存在的条件下，在氢气环境中反应，可以得到式(2d)表示的化合物。溶剂可以例举二氧六环、THF等醚类，MeOH、EtOH等醇类，AcOEt等。催化剂的用量通常为式(2c)所示化合物的0.01~1.0重量份。2-5步骤按照与方案1的1A-5步骤同样的方法，可以由式(2d)表示的化合物得到式(2e)表示的化合物。2-6步骤按照与方案1的1A-6步骤同样的方法，可以由式(2e)表示的化合物得到式(2f)表示的化合物。2-7步骤按照与方案1的1A-7步骤同样的方法，可以由式(2f)表示的化合物得到式(2g)表示的化合物。2-8步骤按照与方案1的1A-8步骤同样的方法，可以由式(2g)表示的化合物和式(lk)表示的化合物得到式(2h)表示的化合物。2-9步骤按照与方案1的1A-9步骤同样的方法，可以由式(2h)表示的化合物和式(lm)表示的化合物得到式(2i)表示的化合物。另外，使用式(2c)表示的化合物，按照方案2的2-5~9步骤所示的方法，可以得到被卣素取代的式(2ib)表示的化合物。另外，使式(2c)表示的化合物与式(lgb)表示的化合物反应，可以得到式(2ca)表示的化合物。由得到的式(2ca)表示的化合物，按照方案2的2-5~9步骤所示的方法，可以得到具有取代基RE的式(2ia)表示的化合物。2-4A步骤按照与方案1的1A-5B同样的方法，可以由式(2c)表示的化合物得到式(2ca)表示的化合物。方案33-1步骤使草酰乙酸二乙酯钠盐(diethyoxalacetate,sodiumsalt)与式(3a)表示的化合物在醋酸存在下反应，可以得到式(3b)表示的化合物。3-2步骤使式(3b)表示的化合物在DMF中与POCl3等面化剂反应，可以得到式(3c)表示的化合物。3-3步骤按照与方案1的1A-3步骤同样的方法，可以由式(3c)表示的化合物和式(ld)表示的化合物得到式(3d)表示的化合物。3-4步骤使式(3d)表示的化合物与式(3e)表示的化合物反应，可以得到式(3f)表示的化合物。式(3e)所示化合物的用量为式(3d)所示化合物的1~10当量，优选1.1~1.5当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et20等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78。C至室温，优选-3(TC-(TC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。3-5步骤使式(3f)表示的化合物在路易斯酸存在下与还原剂反应，可以得到式(3g)表示的化合物。路易斯酸可以例举三氟醋酸(TFA)、TiCU、SnCU、AlCl3等。路易斯酸的当量为式(3f)所示化合物的1~20当量，优选5~10当量。还原剂可以例举Et3SiH、Bu3SnH、NaBH4等。还原剂的当量为式(3f)所示化合物的1~5当量，优选1~3当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用CC14、CHC13、CH2Cl2等卣化溶剂或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78。C~溶剂回流温度，优选0°C~室温。3-6步骤使式(3g)表示的化合物与还原剂反应，可以得到式(3h)表示的化合物。还原剂可以例举NaBH4、KBH4、LiB(H)Et3、LiB(sec-Bu)3H、(i-Bu)2A1HAlH(O國t國Bu)3、LiAlH4、LiHAl(O國t誦Bu)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)等。还原剂的当量为式(3g)所示化合物的0.5-5当量，优选0.5~1.2当量。溶剂可以4吏用二氧六环、THF、乙醚等醚类，己烷、苯、曱苯或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78。C~室温，优选-78°C~(TC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~4小时。3-7步骤按照与方案1的1B-3步骤同样的方法，使式(3h)表示的化合物与式(lq)表示的化合物反应，可以得到式(3i)表示的化合物。式(lq)所示化合物的用量为式(3h)所示化合物的1-10当量，优选1.1~1.5当量。溶剂可以使用二氧六环、THF、Et20等醚类或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为-78。C至室温，优选-30。C-(TC。反应时间根据反应温度、原料化合物不同，通常为30分钟~24小时。3-8、9步骤按照与方案l的lA-6、7步骤同样的方法，可以由式(3i)表示的化合物得到式(3j)表示的化合物。3-10步骤按照与方案1的1A-8步骤同样的方法，可以由式(3j)表示的化合物和式(lk)表示的化合物得到式(3k)表示的化合物。3-11步骤按照与方案1的1A-9步骤同样的方法，可以由式(3k)表示的化合物和式(lm)表示的化合物得到式(31)表示的化合物。3-12步骤使式(31)表示的化合物与酸反应，可以得到式(3m)表示的化合物。酸可以例举盐酸.吡啶、BBr3等。酸的用量为式(31)所示化合物的1~20当量，优选10~20当量。需要溶剂的情况下，只要是不参与反应的物质，没有特别限定，可以使用CC14、CHC13、CH2C12等卣化溶剂或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为室温200。C，优选室温~180°C。使用本发明的化合物作为药物时，可以添加常用的赋形剂、增量剂、pH调节剂、溶解剂等，采用常用的制剂技术，将本发明的化合物制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶嚢剂、粉剂、溶液剂、悬浊剂、注射剂等，作为口服制剂或非口服制剂给药。本发明的化合物可以对成人患者每日给药l~1000mg,分1次~数次给药。该给药量可以根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。本发明的化合物如后述试验例所示，是4艮强的Edg-l(S1P0配体。发明的最佳实施方式以下结合实施例和试验例进一步详细说明本发明。实施例13,4-二氯-N-r"(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物74)化18l-乙基-2-碘-lH-咪唑化19(1)在氩气环境下，在l-乙基-lH-咪唑(2.844g)的THF(60ml)溶液中，在-78。C下滴加n-BuLi(11.6ml,2.59N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟后，滴加12(7.614g)的THF(25ml)溶液。将反应溶液升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用AcOEt萃取，将有机层用饱和Na2S203水溶液洗涤后，干燥(MgS04),过滤后蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状的标题化合物(6.492g)。iHNMR(200固z,CDCl3)Sppm:1.40"，J=7.4Hz,3H),3.95(q,J=7.4Hz,2H)，7.02-7.06(m，1H)，7.07-7.11(m,1H)l-乙基-2(4-曱基苯氧基)-lH-咪唑(2)将实施例l-(1)得到的化合物(30.27g)、4-甲酚(17.69g)、Cs2C03(53.43g)和N,N，-二曱基丙撑脲(DMPU)(136ml)的混合物在200。C下搅拌3小时。恢复至室温，加入水，用AcOEt萃取，用盐化20水洗涤有机层。将有机层干燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(中性OH型Si02，己烷/AcOEt-10~40%)精制，得到标题化合物(8.54g、黄色油状物)。力NMR(200画z，CDCl3)5ppm:1.39(t,J=7.3Hz,3H),2.32(s，3H),3.89(q，J=7.3Hz，3H)，6.65(d,J=1.8Hz,1H)，6.70(d，J=1.8Hz,1H),7.03-7.320(m，4H)1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙醇(3)在氩气环境下，在实施例1-(2)得到的化合物(2.493g)的THF(123ml)溶液中,在-78。C下滴加n國BuL"4.8ml,2.59N己烷溶液),在相同温度下搅拌3.5小时。将反应溶液冷却至-100。C，加入Ac20(2.3ml)，用50分钟升温至-65。C,将反应溶液加入到々包和碳酸氢钠水溶液中，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有才几层后，干燥(MgS04),过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷=10~30%)精制，得到1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙酮和l-乙基-2(4-曱基苯氧基)-lH-咪唑的混合物(1.509g、无色油状物)。在得到的化合物(1.508g)的MeOH(13ml)溶液中，在(TC下加入NaBH4(243mg),在相同温度下搅拌15分钟后，在室温下搅拌15分钟。将反应混合物浓缩后，加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色语法(NH型硅胶、AcOEt/己烷二20-99。/。)精制，得到标题化合物(1.131g,无色油状物)。力画R(200Hz，CDC13)5ppm:1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.62(d,J=6.6Hz,3H)，2.33(s，3H),3.86-4.20(m,2H),4.70-4.88(m,1H)，6.60(d,J=0.9Hz，1H),7.04-7.21(m,4H)化215-(l-叠氮基乙基)-1-乙基-2(4-曱基苯氧基)-lH-咪唑化22(4)在实施例1-(3)得到的化合物(1.130g)的甲苯(46ml)溶液中，在0。C下加入叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(1.48ml)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU),在室温下搅拌11.5小时。在反应溶液中加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04)，过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷二0-10%)精制，得到标题化合物(983mg，无色油状物)。&雇R(200Hz，CDC13)SppnK1.38(t,J=7.1Hz，3H),1.67(d,J=6.8Hz，3H),2.33(s,3H),3.90-4.07(m,2H)，4.25-4.40(m,1H),6.68(d,J=0.9Hz,1H),7.02-7.30(m,4H)1-(3-乙基-2(4-曱基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙胺(5)将实施例l陽(4)得到的化合物(983mg)、钯-活性碳(197mg，Pd10wt.%)的甲苯(46ml)混合物，在氢气环境下(约1个大气压)在室温下搅拌4小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷4099。/。)精制，得到标题化合物(754mg,无色油状物)。工H画R(200Hz,CDC13)Sppm:1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.49化23(d，J=6.6Hz,3H),2.32(s,3H),3.82-4.12(m,3H)，6.53(d，J:0.9Hz,1H),7.04-7.20(m，4H)3,4-二氯-^「1-(3-乙基-2(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑-4-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物74)(6)在实施例1-(5)得到的化合物(24mg)的THF(2.0mL)溶液中，在室温下加入Et3N(0.041mL)、3,4-二氯苯石黄酰氯(48mg),在室温下搅拌12小时。加入AcOEt,依次用1N盐酸水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用NH型硅胶柱色谱法(洗脱溶剂AcOEt)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物74)(25mg,无色粉末)。iHNMR(200MHz,DMS0-d6)3ppm:1.18(t,J=7.1Hz，3H)，1.26(d,J=6.8Hz,3H)，2.29(s,3H)，3.65-3.91(m，2H),4.41-4.62(m,1H),6.42(s,1H)，6.97-7.07(m，2H),7.13-7.24(m,2H),7.71(dd,J=8.4，2.1Hz,1H),7.87(d,风4Hz,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),8.28-8.43(m,1H)熔点142.5-143.5°CI实施例2J3,4-二氯-N-ri-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-111-咪唑-2-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物179)化24化25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>1-(l-乙基-lH-咪唑-2-基)-乙酮化26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(1)在氩气环境下，在l-乙基-lH-咪哇(1.923g)的THF(40ml)在-78。C下滴加n-BuLi(7.7ml，2.59N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟后，在-78。C下使用套管(cannula)将反应溶液滴加到AcCl(1.56ml)的THF(40ml)溶液中。用2小时将反应溶液升温至室温，加入饱和碳酸氬钠水溶液，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤后蒸镏除去溶剂，将得到的粗产物用硅胶柱色谱法(NH型硅胶、AcOEt/己烷-0~10%)精制，得到标题化合物(335mg,无色油状物)。&NMR(200Hz,CDC13)5ppm:1,42(t,J=7.3Hz,3H)，2.67(s，3H),4.43(q,J=7.3Hz,2H),7.09(s,1H)，7.15(d,J=0.7Hz，1H)1-(4,5-二溴-l-乙基-lH-咪唑-2-基)-乙酮化27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(2)在实施例2-(1)得到的化合物(1.08g)的CH3CN(78ml)溶液中，在0。C下加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.782g),加热回流3小时后，在室温下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色镨法(OH型中性硅胶、AcOEt/己烷二520。/Q)精制，得到标题化合物U.865g,无色油状物)。^画R(200Hz,CDC13)8ppm:1.35(t，J=7.1Hz,3H)，2.63(s,3H),4.51(q，J=7.1Hz,2H)1_(4_溴_1-乙基_5_(4-甲基苯氧基)-111-咪唑-2-基)-乙酮(3)将实施例2-(2)得到的化合物(833mg)、4-甲酚(883|^1)、Cs2C03(2.979g)与DMPU(2.8ml)的混合物在100。C下搅拌30分钟后，在150。C下搅拌1小时。冷却至室温，加入NaOH水溶液(2.0N),用AcOEt/己烷(1/4)萃取，用盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(NH型Si02,AcOEt/己烷-25。/0)精制，得到标题化合物(235mg、无色固体)。^NMR(200Hz,CDC13)8ppm:1.27(t，J=7.2Hz，3H),2.33(s,3H),2.63(s,3H),4.31(q,J=7.2Hz,2H)，6.76-6.88(m,2H),7.08-7.20(m,2H)1-(1-乙基-5-(4-曱基苯氧基)"H-咪唑-2-基)-乙酮化28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>化29(4)将实施例2-(3)得到的化合物(154mg)、钯-活性碳(31mg，PdlOwt.%)、AcONa(47mg)的MeOH(4.0ml)混合物在氢气环境中(约1个大气压)在室温下搅拌2小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液后，加入水，用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层，千燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(113mg、无色油状)。&顧R(200Hz,CDC13)Sppm:1.35(t,J=7.1Hz,3H),2.35(s,3H),2.61(s，3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H)，6.53(s,1H),6.94-7.06(m,2H)，7.12-7.22(m，2H)1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙醇(5)在实施例2-(4)得到的化合物(171mg)的MeOH(7.0ml)溶液中，在0。C下加入NaBH4(26mg),在相同温度下搅拌15分钟。在反应混合物中加入水，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04)，过滤后蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(158mg,无色固体)。&NMR(200Hz，CDC13)5ppm:1.33(t,J=7.3Hz,3H),1.67(d,J=5.9Hz,3H)，2.32(s，3H),3.92-4.07(m，2H),4.76-4.98(m，1H),6.35-6.53(m,1H),6.90-7.02(m，2H),7.07-7.18(m,2H)2-(l-叠氮基-乙基)-1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-lH-咪唑化30化31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(6)使用实施例2-(5)得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率40%)。力NMR(200Hz,CDC13)5ppm:1.34(t,J=7.3Hz，3H),1.79(d,J=6.8Hz，3H),2.33(s，3H),3.81-4,05(m，2H)，4.38-4.53(m,1H),6.47(s，1H),6.91-7.01(m，2H),7.08-7.18(m,2H)1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-111-咪唑-2-基)-乙胺(7)使用实施例2-(6)得到的化合物，进行与实施例1-(5)同样的操作，定量得到标题化合物(无色油状物)。&NMR(200Hz,CDC13)5ppm:1.30(t，J=7.3Hz,3H),1.53(d,J=6.8Hz，3H),2.32(s，3H)，3.77-4.16(m,3H),6.44(s,1H),6.90-7.00(m,2H),7.06-7.16(m,2H)3，4-二氯-^「1-(1-乙基-5-(4-甲基苯氧基)-1H-咪唑-2-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物179)化32化33(8)使用实施例2-(7)得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物179)(无色粉末、收率73%)。iHNMR(200画z,DMS0誦d6)3ppm:1.12(t，J=7.1Hz,3H),1.30(d，J=6.8Hz,3H),2.28(s,3H),3.67-3.88(m，2H)，4.53-4.70(m，1H),6.25(s，1H),6.84-6.95(m,2H),7.12-7.25(m，2H),7.69(dd，J=8.5,2.1Hz,1H)，7.84(d,J=8.5Hz，1H),7.90(d,J=2.1Hz，1H),8.47-8.64(m,1H)熔点133.0-134.5°C实施例3N-n-(3-乙基-2-对曱苯甲酰氧基-3H-咪唑-4-基)-乙基1-4-曱氧基苯磺酰胺(化合物23)在实施例l-(5)得到的化合物(12.3mg)的THF(0.3ml)溶液中，依次加入Et3N(25|ul)和4-甲氧基苯磺酰氯(15.5mg)的THF(0.3ml)溶液，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入PSA(VARIAN公司polymersupportedamine、1.4meq/g)(75)^1),在室温下搅拌12小时。过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用硅胶柱色谱法(酸性OH型Si02,AcOEt/己烷二50-100%、MeOH/CHCl3=10%)精制，得到无色粉末状的标题化合物(化合物23)14.3mg。APCIMS(M-H)-:414,APCIMS(M+H)+:41实施例43、4-二氯~^-[1-(4-氯-l-乙基-5-对曱苯曱酰氧基-lH-咪唑-2-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物183)化34化351-(4，5-二氯-l-乙基-lH-咪唑-2-基)-乙酮化36(1)用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)代替N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，进行与实施例2-(2)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率47%)。工HNMR(600MHz,CDC13)Sppm:1.36(t,J=7.2Hz,3H),2,61(s,3H),4.48(q,J=7.2Hz，2H)1-(4-氯-l-乙基-5-对甲苯曱酰氧基-lH-咪唑-2-基)-乙酮化37(2)使用实施例4-(1)得到的化合物，进行与实施例2-(3)同样的操作，得到标题化合物(无色固体、收率47%)。工HNMR(600MHz,CDC13)Sppm:1.28",J=7.2Hz,3H),2.33(s,3H)，2.62(s,3H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),6.81-6.86(m,2H),7.12-7.16(m,2H)1_(4-氯-l-乙基-5-对甲苯甲酰氣基-lH-咪唑-2-基)-乙醇(3)使用实施例4-(2)得到的化合物，进行与实施例2-(5)同样的操作，得到标题化合物(淡黄油状物、收率87%)。^丽R(600画z,CDCl3)Sppm:1.28"，J=7.3Hz，3H),1.66(d,风4Hz,3H),2.32(s,3H),3.83-3.98(m,2H),4.81-4.88(m,1H)，6.81-6.87(m，2H),7.09-7.14(m，2H)2-(l-叠氮基乙基)-4-氯-1-乙基-5-对甲苯曱酰氧基-111-咪唑(4)使用实施例4-(3)得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(淡黄油状物、收率87%)。工H画R(600MHz,CDCl3)Sppm:1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.78(d,J=6.4Hz,3H),2.32(s,3H)，3.82-3.94(m,2H)，4.40-4.45(m,1H),6.81-6.86(m,2H),7.10-7.15(m,2H)1-(4-氯-l-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-lH-咪唑-2-基)-乙胺化38化39化40(5)在实施例4-(4)得到的化合物(460mg)和PPh3(790mg)的THF(50ml)溶液中加入H20(0.6ml),加热回流15小时，力口入H20(0.6ml),加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用硅胶柱色镨法(OH型中性Si02，MeOH/CHCl3=0~10%)精制，得到标题化合物(372mg、无色油状物)。^丽R(600MHz,CDCl3)5ppm:1.26",JK7.3Hz，3H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),2.31(s,3H),3.79-3,96(m，2H),4.03-4.10(m,1H),6.82-6.88(m,2H),7.08-7.15(m，2H)3，4-二氯-N-n-(4-氯-l-乙基-5-对甲苯甲酰氧基-lH-咪唑-2-基)-乙基l-苯》黄酰胺(化合物183)化41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(6)使用实施例4-(5)得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物183)(无色粉末、收率66%)。iH画R(600MHz，CDCl3)5ppm:1.17(t，J=7.3Hz，3H),1.49(d,J=6.9Hz,3H),2.32(s,3H),3.68-3,89(m,2H),4.52-4.65(m,1H),5.55-5.72(m，1H),6.72-6.77(m,2H),7.10-7.16(m,2H)，7.52-7.61(m,2H)7.84(d,J=2.3Hz，1H)熔点122.5-123.5°C实施例5、4-二氯-N-「l-r3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物188)化422-氯-l-乙基-lH-咪唑化43(1)在氩气环境下，向l-乙基-lH-咪唑(2.2g)的THF(12ml)溶液中，在-78。C下滴加n-BuLi(9.1ml，2.64N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟后，滴加六氯乙烷(5.7g)的THF(12ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温，用AcOEt萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤后减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型Si02，AcOEt/己烷=0-20%)精制，得到标题化合物(2.74g、无色油状物)。JHNMR(600MHz,CDC13)Sppm:1.40",J=7.3Hz，3H),3.96(q,J=7.3Hz,2H),6.88-6.98(m,2H)1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙酮化44(2)在氩气环境下，向实施例5-(1)得到的化合物(2.74g)的THF(40ml)溶液中,在-78。C下滴加n-BuLi(8.35ml,2.64N己烷溶液)，在相同温度下搅拌30分钟。将得到的反应溶液在-78。C下加入到Ac20(2.1ml)的THF(40ml)溶液中，用2.5小时升温至0°C。在反应溶液中加入饱和碳酸氬钠水溶液，用AcOEt萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤后蒸镏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02,AcOEt/己烷40y。)精制，得到标题化合物(2.57g、淡黄色油状物)。力NMR(600MHz,CDC13)Sppm:1.33",J=7.2Hz,3H),2.46(s，3H)4.42(q，J=7.2Hz,2H)7.69(s,1H)1-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-311-咪唑-4-基1-乙酮(3)将实施例5-(2)得到的化合物(13.20g)、4-氟苯酚(12.86g)、Cs2C03(49.9g)和DMPU(15ml)的混合物在200。C下搅拌2小时。冷却至室温，加入MeOH/CHCl3(MeOH/CHCl3=20%),过滤不溶物后，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性Si02,AcOEt/己烷=0~30%)精制，得到标题化合物(22.37g、淡黄色油状物)。^丽R(600MHz，CDCl3)Sppm:1.38",J=7.2Hz，3H)，2.42(s,3H)，4.38(q,J=7.2Hz,2H)，7.04-7.12(m，2H),7.19-7.23(m,2H)，7.47(s,1H)1_「5-溴-3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3&咪唑-4-基1-乙酮化45化46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(4)在实施例5-(3)得到的化合物(5.0g)的DMF(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(7.15g)，在室温下搅拌6小时。加入NBS(1.83g),搅拌4小时后，浓缩反应混合物，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型中性Si02,AcOEt/己烷-010%)精制，得到标题化合物(4.916g,黄色油状物)。^NMR(600固z，CDCl3)Sppm:1.35",J=7.1Hz,3H),2.64(s,3H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，7.06-7.11(m,2H),7.20-7.24(m，2H)1一『3画乙基-2-(4-氟苯氧基)誦5國甲基國3H-咪唑-4-基l醫乙酮化47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(5)在氩气环境下，将实施例5-(4)得到的化合物(3.66g)、三曱基环硼氧烷(1.57ml)、Pd(PPh3)4(1.29g)、K2C03(4.64g)的二氧六环(25ml)混合物在115。C下搅拌6小时后，加入三甲基环硼氧烷(0.52ml),在相同温度下搅拌4小时。冷却至室温后，过滤不溶物，浓缩滤液，将得到的残渣用柱色谱法(OH型中性Si02,AcOEt/己烷二050%)精制，得到标题化合物(627mg、黄色油状物)。力NMR(600MHz，CDC13)Sppm:1.33"，J-7.0Hz,3H),2.46(2s,6H)，4.32(q,J=7.0Hz，2H)7.05-7.10(m，2H)7.19-7.22(m,2H)1-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基).5-甲基-3H-咪唑-4-基l-乙醇化48(6)使用实施例5-(5)得到的化合物，进行与实施例2-(5)同样的操作，得到标题化合物(淡黄色油状物、收率42%)。^画R(600固z,CDCl3)Sppm:1.35",J=7.1Hz,3H),1.58(dd,J=6.9,1.8Hz，3H),2.13(s，3H),3.93-4.09(m,2H),4.94-5.01(m,1H),6.99-7.06(m,2H),7.15-7.20(m,2H)1-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3^咪唑-4-基1-乙基叠氮化物(7)使用实施例5-(6)得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(黄色油状物、收率44°/。)。iH画R(600MHz，CDCl3)5ppm:1.36",J=7.3Hz，3H),1.60(d,J=7.3Hz,3H)，2.19(s，3H),3.88-4.00(m,2H),4.70-4.76(m，1H),7.00-7.08(m,2H)，7.17-7.22(m,2H)5-(l-氨基乙基)-1-乙基-2-(4-氟苯氧基)—4-曱基-lH-咪唑化49化50(8)将实施例5-(7)得到的化合物(120mg)、4巴-活性碳(24mg,Pd10wt.%)的MeOH(3.0ml)混合物，在氲气环境中(约1个大气压)在室温下搅拌4小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，得到标题化合物(120mg，无色油状物)。^丽R(600固z,CDCl3)Sppm:1.33",J=7.1Hz,3H)，1.48(d,J=6.9Hz,3H),2.16(s,3H),3.92-4.14(m,2H)，4.27(q,J=6.9Hz,1H)，6.99-7.05(m，2H),7.14-7.21(m,2H)3,4-二氯-N-n-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基l-乙基l-苯磺酰胺(化合物188)(9)使用实施例5-(8)得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物188)(无色粉末、收率73%)。iHNMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.25"，J=7.1Hz，3H),1.55(d，J=6.9Hz,3H)，2.00(s,3H),3.60-3.73(m,1H),3.77-3.89(m,1H)，4.63-4.74(m,1H)，4.95-5.03(m,1H),7.00-7.08(m,2H),7.11-7.18(m,2H)，7.43-7.52(m,2H)，7.75(d,J=1.8Hz,1H)熔点119.5-120.0°C实施例63,4-二氯-^「1-(4-乙基-l-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-lH-吡唑-3-基)-化51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>乙基l-苯磺酰胺(化合物180)化52羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯化53(1)在草酰乙酸二乙酯钠盐(30.0g)的甲苯(200ml)溶液中加入醋酸(200ml)、甲基肼(15ml),在IO(TC下搅拌8.5小时后，浓缩反应液，在得到的残渣中加入饱和食盐水，用AcOEt萃取。将得到的有机层干燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的固体用Et20/己烷的混合溶液(Et20/己烷二2/1)洗涤，干燥，得到标题化合物(18.8g、茶色粉体)。iH丽R(600固z，DMSO陽D6)Sppm:1.25(t,J=7.1Hz,3H)，3.59(s,3H),4.16-4.25(m,2H),5.77(s,1H)5-氯-4-曱酰基-l-曱基-lH-吡唑-3-曱酸乙酯化54(2)在氮气环境下，在0。C下向1,2-二氯乙烷(75ml)中依次滴加DMF(13.7ml)、P0C13(82.5ml),滴加实施例(6)-l得到的化合物(10.0g)的1，2-二氯乙烷(75ml)溶液，升温至室温。将反应混合物在11(TC下搅拌4.5小时后，冷却至室温，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣加入到饱和碳酸氬钠水溶液中，搅拌2小时。用AcOEt萃取，将得到的有机层干燥(MgS04)，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物重结晶(AcOEt/己烷)，得到标题化合物(14.7g、黄色固体)。^丽R(600固z，DMSO-D6)5ppm:1.32"，J=7.0Hz,3H),3.92(s,3H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),10.24(s,1H)4-甲酰基-l-甲基-5-对甲苯甲酰氧基-lH-吡唑-3-甲酸乙酯(3)在4-曱酚(3.62ml)的DMF(80ml)溶液中，在室温下加入NaHU.38g，60%矿物油中)，在室温下搅拌15分钟后，加入实施例(6)-2得到的化合物(5.00g),在110。C下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法(OH型Si02,AcOEt/己烷=0~50%)精制，得到标题化合物(3.54g、无色固体)。iHNMR(600固z,DMSO-D6)5ppm:1.27-1.38(m，3H),2.27(s,3H)，3.74(s,3H),4.32-4.42(m,2H),6.84-6.94(m,2H)，7.10-7.20(m,2H),10.08(s，1H)4-(l-羟基乙基)-1-甲基-5-对曱苯曱酰氧基-1^吡唑-3-甲酸乙酯化55化56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>(4)在实施例(6)-3得到的化合物(3.50g)的THF(20ml)/Et20(120ml)的混合溶液中，在氮气环境中，在-30。C下加入MeMgBr(5.26ml,3.0mmolEt2O溶液)，升温至0。C,搅拌2.5小时。加入々包和氯化铵水溶液和饱和食盐水，用AcOEt萃取，将有机层干燥(Na2S04),过滤，减压蒸镏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色镨法(OH型Si02,AcOEt/己烷^-50Q/Q)精制，得到标题化合物(2.17g、淡黄色油状物)。力NMR(600固z，DMSO-D6)5ppm:1.22(d，J=6.4Hz,3H)，1.28-1.32(m,3H)，2.26(s，3H),3.56(s，3H),4.28(q,J=6.9Hz，2H),4.75(d,J-4.6Hz,1H),5.03-5.11(m,1H),6.79-6.84(m,2H)，7.13-7.19(m,2H)4-乙基-l-曱基-5-对曱苯甲酰氧基-lH-吡唑-3-甲酸乙酯化57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>(5)在实施例(6)-4得到的化合物(2.14g)的CHCl3(40ml)溶液中，在-20。C下加入CF3COOH(5.4ml)和Et3SiH(2.3ml),在室温下搅拌3.5小时后，将得到的反应溶液用柱色语法(OH型Si〇2，AcOEt/己烷=0~50%)精制，得到标题化合物(1.36g、无色油状物)。^丽R(600MHz,DMSO-D6)5ppm:0.93(t，J=7.5Hz,3H),1.29(t，J=7.0Hz,3H),2.27(s,3H)，2.42(q,J=7.5Hz,2H),3.63(s,3H),4.27(q,J=7.0Hz，2H),6.78-6.87(m，2H),7.16-7.22(m,2H)4-乙基-l-甲基-5-对曱苯氣基-lH-吡唑-3.曱醛化58(6)在实施例(6)-5得到的化合物U.36g)的THF(30ml)溶液中，在-20。C下加入LiB(C2H5)3H(9.9ml,l.OMTHF溶液)，搅拌2小时后，升温至0。C,搅拌2小时。在反应混合物中加入AcOH(10%EtOH溶液)，在室温下搅拌0.5小时后，蒸馏除去溶剂，加入HC1水溶液(l.OM),用AcOEt萃取。将有机层干燥(MgS04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型Si02，AcOEt/己烷=0~99%)精制，得到标题化合物(72mg、无色油状物)和(4-乙基一l-甲基-5-对甲笨甲酰氧基-lH-吡唑-3-基)-甲醇(554mg、无色油状物)。4-乙基-l-甲基-5-对甲苯氧基-lH-吡唑-3-甲醛^NMR(600固z,DMSO-D6)Sppm:0.94(t,J-7.5Hz,3H),2.27(s,3H)，2.42(q,J-7.5Hz,2H),3.71(s,3H)，6.84-6.89(m,2H),7.18-7.22(m,2H),9.81(s,1H)(4-乙基-l-甲基-5-对曱苯甲酰氧基-lH-吡唑-3-基)-曱醇^NMR(600MHz,DMS0-D6)Sppm:0.94(t，J=7.8Hz，3H),2.23(q,J=7.8Hz,2H)，2.26(s,3H),3.48(s,3H),4,34(d,J=5.5Hz,2H)，4.90(t,J=5.5Hz，1H),6.76-6.83(m,2H)，7.12-7.22(m,2H)1-(4-乙基-l-甲基-5-对曱苯甲酰氧基-lH-吡唑-3-基)-乙醇化59(7)在实施例(6)-6得到的4-乙基-l-甲基-5-对甲苯氧基-lH-吡唑-3-甲醛(470mg)的Et20(10ml)溶液中，在氮气环境中，在-30。C下加入MeMgBr(0.71ml,3.0mmolEt20溶液)，在0。C下搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用AcOEt萃取。将有机层干燥(Na2S04),过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型Si02，AcOEt/己烷^-50。/Q)精制，得到标题化合物(406mg、无色油状物)。^NMR(600MHz,DMS0國D6)5ppm:0.93(m,3H),1.39(d，J=6.4Hz，3H),2.22-2.32(m,5H)，3.47(s，3H)，4.64-4.72(m，1H),4.92(d，J=5.0Hz，1H),6.75-6.81(m,2H)，7.14-7.20(m，2H)3-(l-叠氮基乙基)斗乙基-l-甲基-5-对甲苯曱酰氧基-lH-吡唑化60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(8)使用实施例(6)-7得到的化合物，进行与实施例1-(4)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率70%)。iHNMR(600MHz，DMSO國D6)Sppm:0.92(t,J=7.8Hz,3H)，1.53(d，J=6.9Hz,3H),2.23(q,J=7.8Hz,2H)，2.27(s,3H)，3.54(s,3H),4.69(q,J=6.9Hz,1H),6.75-6.83(m,2H),7.14-7.22(m,2H)1-(4-乙基-l-甲基-5-对甲苯曱酰氧基-lH-吡唑-3-基)-乙胺化61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>(9)使用实施例(6)-8得到的化合物，进行与实施例1-(5)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、收率89%)。iHNMR(600MHz,DMS0-D6)5ppm:0.92(m,3H)，1.29(d,J=6.9Hz,3H),2.18-2.29(m,5H),3.46(s,3H),3.94(q，J=6.9Hz,1H)，6.75-6.82(m,2H),7.14-7.20(m,2H)3,4-二氯-N-『"(4-乙基-l-曱基-5-对甲苯甲酰氣基-lH-吡唑-3-基)國乙基l-苯磺酰胺(化合物180)(10)使用实施例(6)-9得到的化合物，进行与实施例1-(6)同样的操作，得到标题化合物(化合物180)(无色粉状、收率48%)。iH丽R(600固z,DMS0-d6)8ppm:0.78(t,J=7.6Hz,3H),1.33(d,J=6.9Hz,3H)，1.95-2.12(m,2H),2.26(s,3H),3.37(s,3H),4.37-4.51(m，1H)，6,60-6.70(m,2H),7.12-7.22(m，2H),7.64(dd，J=8.5,2.1Hz,1H),7.77-7.89(m，2H),8.41(brs,1H)熔点114.0-115.(TC实施例73,4-二氯-N-n-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3&咪唑-4-基1-丙基1-苯磺酰胺(化合物191)化62化632-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-甲醛化64(1)在实施例5-(1)得到的2-氯-l-乙基-lH-咪唑(15.0g)的THF(570ml)溶液中，在-78。C下用1小时滴加n-BuLi(2.64M己烷溶液、45.5ml),在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下用15分钟滴加二曱基甲酰胺(8.9ml)，用5小时升温至0。C。在反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层，用疏酸镁干燥，过滤，浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型Si02、AcOEt/己烷0~60%)精制，得到无色晶体状的标题化合物U4.1g)。力NMR(600固z，CDCl3)5ppm:1.37"，J=7.1Hz，3H),4.27-4.50(m,2H),7.69(s,1H),9.64(s,1H)3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3H-咪唑-4-甲醛化65(2)将实施例7-(1)得到的化合物(5.0g)、4-氟苯酚(2.87g)、Cs2C03(10.4g)的DMPU(10ml)悬浊液在200。C下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，用甲醇/氯仿(1/4)混合溶剂稀释，过滤。浓缩滤液，将得到的残渣用柱色谱法(OH型Si〇2、AcOEt/己烷-0-300/0)o精制，得到淡粉色液体状的标题化合物(4.16g)。工HNMR(600MHz，CDC13)Sppm:1.44"，J=7.3Hz，3H),4.37(q，J=7.3Hz，2H),7.10-7.17(m,2H),7.36-7.40(m，2H)1-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-311-咪唑-4-基1-丙烷-1-醇化66(3)在实施例7-(2)得到的化合物(468mg)的Et20(4.0ml)溶液中，在0。C下加入EtMgBr(l.OMTHF溶液、4.0ml),在相同温度至室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤有机层后，用碌u酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(OH型Si02、AcOEt/己烷K)500/。)精制，得到无色固体状的标题化合物(l.lg)。工HNMR(600MHz,CDC13)Sppm:1.06(t,J=7.3Hz，3H),1.39(t，J=7.1Hz，3H),1.83-2.02(m,2H),3.95画4.10(m,2H)，4.43-4.51(m,1H),6.53-6.60(m,1H),7.02-7.10(m,2H)，7.17-7.25(m,2H)5-(l-叠氮基丙基)-1-乙基-2-(4-氟苯氣基)-lH-咪唑化67(4)使用实施例7-(3)得到的化合物(550mg),进行与买施例1-(4)同样的操作，得到无色油状的标题化合物(606mg)。&NMR(600MHz，CDC13)5ppm:1.02-1.11(m,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.96-2.06(m,2H),3.89-4.02(m,2H),4.02-4.08(m,lH),6.64-6.71(m,lH),7.02-7.41(m,4H)1_『3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3&咪唑-4-基1-丙胺化68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(5)使用实施例7-(4)得到的化合物(606mg),进行与实施例1-(5)同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(214mg)。力NMR(600固z，CDCl3)Sppm:1.00(t,J=7.3Hz,3H)，1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.63-1.73(m,1H),1.84-1.94(m,1H),3.70(t,J=6.9Hz,1H),3.93-4.10(m，2H),6.50(s,1H),7.01-7.07(m，2H),7.17-7.24(m,2H)3、4-二氯-^「1-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-31-咪唑-4-基1-丙基1-苯磺酰胺(化合物191)化69<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(6)使用实施例7-(5)得到的化合物(107mg),进行与实施例l-(6)同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(化合物191X144mg)。iH丽R(600MHz，CDCl3)8ppm:0.92"，J=7.3Hz,3H)，1.30(t,J=7.1Hz,3H)，1.68-1.87(m,2H)，3.77-3.93(m，2H),4.30-4.40(m,1H),4.80-4.92(m,1H)，6.43(s,1H),7.02-7.11(m,2H)，7.14-7.22(m,2H)，7.52-7.56(m,1H),7.56-7.62(m，1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H)熔点137.5陽138.5。C实施例8*3,4-二氯-^「1-『3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-31~1-咪唑-4-基1-丙基1-苯磺酰胺(化合物253、254)化70将实施例7得到的化合物(80mg)用光学拆分用柱(柱CHIRALPAKAD[Daicel化学工业]、2cmc])x25cmL;洗脱液i-PrOH/己烷-500/0、流速6.0ml/min)进行光学拆分，得到标题化合物(化合物253)[(R)-(十)-体，31mg,无色粉末，通过X射线结构解析确定立体结构]和标题化合物(化合物254)[(S)-(-)-体，28mg,无色粉末，通过X射线结构解析确定立体结构]。(R)_(+)國3,4國二氯國:^画『1-『3-乙基画2-(4國氟苯氧基)國3H-咪唑國4國基l-丙基l-苯磺酰胺(化合物253)D26+19.7°(c0.436,CHC13)保留时间7.6min(柱CHIRALPAKAD[Daicel化学工业]、4,6mmOx250mmL;洗脱液i-PrOH/己烷^60。/。；流速0.5ml/min)(S)-(-)-3,4-二氯~^「1-「3-乙基-2-(4-氟苯氧基)-3^咪唑-4-基1-丙基l-苯磺酰胺(化合物254)[a]D"-17.3。(c0.557,CHC13)保留时间14.7min(柱CHIRALPAKAD[Daicel化学工业]、4.6mmOx250mmL;洗脱液i-PrOH/己烷-6()o/o;流速0.5ml/min)实施例93,4-二氯^-「1-「3-乙基-2-(4-氯苯氧基)-311-咪唑-4-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物189)1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙醇化74(1)在氩气环境下，向实施例7-(1)得到的2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-曱醛(13.60g)的Et20(429ml)溶液中，在-30。C下加入MeMgBr(37.2ml、3.0MEt20溶液)，升温至0°C,加入饱和NH4C1水溶液，用AcOEt萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥(MgS04),过滤，浓缩，将得到的粗精制物(褐色固体)用己烷洗涤后，干燥，得到淡褐色固体状的标题化合物(13.01g)。工HNMR(200MHz,CDC13)Sppm:1.37",J=7.3Hz,3H),1.62(d，J=6.6Hz,3H),3.89-4.30(m,2H),4.80(q,J=6.6Hz，1H),6.80(s,IH)5-(l-叠氮基乙基)-2-氯-1-乙基-111-咪唑化75(2)使用实施例9-(1)得到的化合物(U.95g),进行与实施例l國(4)同样的操作，得到标题化合物(淡黄色油状物、13.67g)。&NMR(200固z，CDC13)5ppm:1.37(t,J二7.3Hz,3H),1.69(d,J=6.6Hz,3H),3.90-4.15(m,2H),4.26-4.40(m,lH),6.95(d,J=0.9Hz,lH)1-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺化76(3)在实施例9國(2)得到的化合物(5.99g)和PPh3(7.869g)的THF(300ml)溶液中，加入H20(10ml),加热回流15.5小时。冷却至室温后，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物溶解于CHC13(200ml),力口入盐酸(l.ON、100ml),分离有机层，在水层加入CHCl3(200ml),分离有机层。在水层加入NaOH(5.0g),使之呈石成性，加入NaCl盐析，用CHC13(200mlx2)萃取。将有机层干燥(Na2S04),过滤，浓缩，得到标题化合物(无色油状物、4.588g)。工H丽R(200MHz,CDCl3)5ppm:1.36",J=7.3Hz，3H),1.49(d,J=6.6Hz，3H),3.90-4.29(m，3H),6.80(s，1H)1-「2-(4-氯苯氧基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基l-乙胺化77(4)在耐压式螺口试管中，加入实施例9-(3)得到的化合物(120mg)、4國氯苯酴(133mg)、Cs2C03(563mg)和DMPU(0.69ml)，在200。C下搅拌3小时后，在250。C下搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入MeOH/CHCl3(MeOH/CHCl3=20%、5ml),用(丽型Si02、MeOH/CHCl3=l/4、5ml)精制，将得到的褐色油状物用柱色谱法(中性OH型Si02、AcOEt、MeOH/CHCl3=0~20%)精制，得到标题化合物(58mg、褐色油状物)。力丽R(200固z，CDCl3)5ppm:1.36",J=7.0Hz,3H),1.50(d，J=6.6Hz,3H),3.79-4.12(m,3H)，6.55(d，J=0.9Hz，1H),7.12-7.36(m,4H)3、4-二氯-N-n-r3-乙基-2-(4-氯苯氧基)-3^咪唑-4-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物189)化78(5)使用实施例9-(4)得到的化合物(55mg),进行与实施例l-(6)同样的操作，得到无色粉末状的标题化合物(化合物189)(53mg)。iHNMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.35",J=7.1Hz,3H)，1.37(d,J=6.9Hz,3H),3.87-4.05(m,2H)，4.58-4.70(m,lH),4.81(brs,lH),6.55(s，lH),7.14-7.22(m,2H)，7.34(d,J=8.7Hz，2H)，7.61(d,J=8.7Hz,lH),7.67-7.75(m,lH),7.94-8.01(m,lH)熔点153.0-157.0°C实施例103,4-二氯-^「1-「2-(4-氯苯氧基)-3-乙基-311-咪唑-4-基1-乙基1-:^-曱基-苯磺酰胺(化合物248)在实施例9-(5)得到的化合物(36mg)的DMF(2.0ml)溶液中，加入K2C03(21mg)和Mel(5|iil)，在室温下搅拌7小时。过滤不溶物，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02、MeOH/CHCl3=0~2%)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物248)(30mg、无色粉末)。力丽R(200画z,CDCl3)5ppm:1.15(d，J=7.0Hz，3H),1.39(t，J=7.3Hz,3H),2.63(s,3H),4.04-4.16(m,2H),5.29(q，J=7.0Hz,1H),6.59(s,lH),7.16-7.24(m,2H)，7.30-7.36(m,2H)，7.64(d,J=8.4Hz，1H),7.69(dd,J=8.4，1.8Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz，1H)熔点142.0-144.0°C实施例11N-H42-(3-氨基苯氣基)-3-乙基-3H-咪唑-4-基l-乙基l-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物233)化79化801-(2-氯-3-乙基-3H-咪唑-4-基)-乙胺.1.5三氟醋酸盐化811.5CF3COOH(1)将实施例9-(3)得到的化合物(4.20g)溶解于CHC13(48ml),在0。C下加入三氟醋酸(2.8ml),升温至室温，搅拌l小时后，浓缩反应液，得到标题化合物(8.262g、无色粉末)。工HNMR(200MHz,DMS0-D6)Sppm:1.23(t,J=7.3Hz,3H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),3.77-4.23(m,2H),4.45-4.59(m,lH),7.08(s，1H),8.25(brs,3H)元素分析理论值(C:34.85%,3.95%，N:12.19%)、测定值(C:34.58%,H:3.85%,N:12.11%)3-「5-(l-氨基乙基)-1-乙基-111-咪唑-2-基氧基1-苯胺化82(2)在耐压式螺口试管中，加入实施例ll-(l)得到的化合物(l.OOg)、3-氨基苯酚(633mg)、Cs2C03(2.83g)和DMPU(4.0ml)，在250。C下搅拌2小时。冷却至室温后，加入CHCl3和水，浓缩得到的混合物，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型Si02、MeOH/CHC1^1020。/。)精制，得到标题化合物(103mg、褐色油状物)。iHNMR(600固z,DMS0-D6)5ppm:1.19-1.24(m,3H),1.35(d,J=6.4Hz,3H)，3.80-4.00(m,3H)，5.19-5.24(m,2H),6.19-6.22(m,1H)，6.29-6.33(m,2H),6.43(d,J=0.9Hz,1H),6.93-6.98(m,1H)N-H42-(3-氨基苯氧基)-3-乙基-311-咪唑-4-基1-乙基1-3,4-二氯苯磺酰胺(化合物233)(3)在实施例11-(2)得到的化合物(97mg)和EtgN(O.llmL)的THF(l.OmL)溶液中，在-78。C下加入3，4-二氯苯石黄酰氯(96.7mg)的THF(l.OmL)溶液，在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用硅胶柱色谱法(NH型Si02、MeOH/CHCl3=2%)精制，得到标题化合物(化合物233)(150mg、淡褐色无定形)。工HN證(600MHz，CDCl3)5ppm:1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.36(d，J=6.9Hz,3H),3.73(brs,2H),3,84-3.95(m,2H)，4.59-4.65(m,1H),5.03(d,风3Hz,1H),6.45-6.49(m,1H)，6.49(s,1H),6.51-6.56(m,2H),7.09-7.14(m，1H),7.57(d,J=8.3Hz，1H),7.63-7.66(m,1H),7.96(d,J=2.3Hz，1H)实施例123.4-二氯-N-ri-「3-乙基-2-(3-曱磺酰基氨基苯氧基)-311-咪唑-4-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物234)化83化84在实施例11-(3)得到的化合物(37mg)的吡啶(0.37ml)溶液中，在室温下加入甲磺酰氯(0.01ml),在室温下搅拌5小时。在反应混合物加入水，浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02、MeOH/CHCl3=5~10%)精制，得到标题化合物(33mg、无色无定形)。工HNMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.31-1.39(m，6H),2.97(s,3H)，3.90-3.97(m，2H),4.59-4.67(m，1H)，5.06(d,J=8.3Hz,1H),6.56(s,1H),6.91-6.97(m,2H),7.04(s,1H),7,24-7.29(m，1H),7.62(d,风3Hz,1H),7.70(d，J=8.7Hz，1H),7.87(s，1H),7.97(d,M.4Hz,1H)实施例133,4-二氯-N-n-r3-乙基-2-(3-吡咯-l-基-苯氧基)—3H-咪唑-4-基l-乙基l-苯;黄酰胺(化合物249)在实施例ll-(3)得到的化合物(40mg)的AcOH(300|^1)溶液中，加入2,5-二甲氧基-四氢呋喃(20.3^1),在130。C下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型Si02，MeOH/CHClfO2。/。)精制后，用柱色谱法(NH型Si02,AcOEt)精制，得到标题化合物(化合物249)(19mg、无色粉状化合物)。iH画R(600MHz，CDCl3)5ppm:1.36",J=7.3Hz，3H),1.40(d，J=6.9Hz,3H),3.91-4.00(m,2H),4.52-4.57(m,1H),4.63-4.69(m,1H),6.32-6.34(m,1H),6.57(s,1H)，7.04-7.73(m,9H),化857.95-7,99(m,1H)实施例143,4-二氯-:^-「1-(3-乙基-2-对甲苯基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物241)化863-乙基-2-对甲苯甲酰基硫烷基-3H-咪唑-4-甲醛化87(1)在耐压式螺口试管中，加入实施例7-(1)得到的化合物(500mg)、DMF(2.0ml)、4-曱基苯硫醇(803mg)、Cs2C03(3.08g)，在150。C下搅拌2小时后，在170。C下搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和NH4C1水溶液，用AcOEt萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，将得到的粗产物用柱色谱法(OH型酸性Si02,AcOEt/己烷^-20。/。)精制，得到标题化合物(571mg、黄色固体)。iHNMR(600顧z，CDCl3)Sppm:1.31(t,J=7.1Hz,3H),2.35(s,3H),4.39-4.48(m,2H),7.06-7.29(m,2H),7.36-7.43(m,2H),7.75(s，1H),9.62(s,1H)1-(3-乙基-2-对甲苯甲酰基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-乙醇化88(2)在氩气环境下，向实施例14-(1)得到的化合物(571mg)的THF(5.0ml)溶液中，在室温下加入MeMgBr(1.55ml、3.0MEt20溶液)，搅拌5小时。在反应混合物中加入饱和NH4C1水溶液，用AcOEt萃取，干燥(MgS04)，过滤，浓缩，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性Si02，AcOEt/己烷二2099。/。)精制，得到标题化合物(490mg、无色油状物)。^NMR(600MHz,CDC13)Sppm:1.25"，J=7.8Hz,3H),1.65(d,J=6.9Hz，3H),2.29(s,3H)，4.07-4.28(m,2H),4.79-4.89(m，1H),7.05-7.12(m，3H),7.14-7.21(m,2H)5-(l-叠氮基乙基)-1-乙基-2-对曱苯甲酰基硫烷基-11~1-咪唑化89(3)使用实施例14-(2)得到的化合物(490mg),进行与实施例1_(4)同样的操作，得到标题化合物(无色油状物、360mg)。^NMR(600固z,CDCl3)3ppm:1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.70(d,J=6.9Hz,3H),2.29(s，3H),4.02-4.18(m,2H),4.32-4.40(m,1H),7.08(d，J=8.7Hz,2H),7.13-7.20(m,3H)3,4-二氯-^「1-(3-乙基-2-对甲苯基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-乙基l-苯磺酰胺(化合物241)化90(4)在实施例14-(3)得到的化合物(360mg)和PPh3(657mg)的THF(4.0ml)溶液中，加入H20(0.44ml),加热回流4.5小时。冷却至室温后，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性Si02，AcOEt/己烷^60。/。)精制，将得到的无色油状物(284mg)溶解于THF(2.0ml)，在室温下加入Et3N(0.30ml)和3,4-二氯苯石黄酰氯(316mg),在室温下搅拌12小时。加入AcOEt，依次用1N盐酸水溶液、盐水洗涤有机层，用无水疏酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的粗产物用NH型硅胶柱色谱法(洗脱溶剂AcOEt)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物241)(267mg、无色粉末)。^N證(600固z,CDCl3)Sppm:1.20(t,J=7.3Hz,2H),1.37(d,J=6.9Hz,3H)，2.30(s,3H),4.00-4.20(m,2H),4.59-4.71(m,1H)，5.27(d，J=8.3Hz,1H)，6.89(s，1H),7.07國7.12(m，2H),7.16-7.21(m，2H),7.53(d，J=8.3Hz，1H),7.64(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H)熔点173.0-174.0°C实施例153,4-二氯-^「1-『3-乙基-2-(甲苯-4-磺酰基)-3&咪唑-4-基1-乙基1-苯磺酰胺(化合物252)化91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在实施例14-(4)得到的化合物(100mg)的氯仿(2.0ml)溶液中，加入m-氯过苯曱酸(611mg)，在室温下搅拌过夜。追加m-氯过苯甲酸(410mg),在室温下搅拌3小时。加入AcOEt,依次用5°/(^&23203水溶液、饱和碳酸氬钠水溶液洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤，蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(中性OH型Si02,AcOEt/己烷=0~30%)精制后，用柱色谱法(丽型Si02,AcOEt/己烷^-990/。)精制，重结晶(AcOEt/己烷)，得到标题化合物(化合物252)(13mg、无色粉状化合物)。力NMR(600MHz,CDC13)8ppm:1,38-1.43(m,6H)，2.45(s,3H)，4.32-4.53(m，2H)，4.62-4.70(m,1H)，6.84(s,1H)，7.35-7.39(m,2H),7.52-7.56(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.89-7.94(m，3H)熔点180.0-183.0°C实施例163,4-二氯~^-「1-「3-乙基-2-(1H-卩引哚-6-基氧基)-3&咪唑-4-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物250)化92化93(1)在耐压式螺口试管中，加入实施例ll-(l)得到的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>(500mg)、1H-吲哚國6-醇(405mg)、Cs2C03(1.42g)和DMPU(2.0ml),在250。C下搅拌2.5小时。冷却至室温后，力。入MeOH/CHCl3(MeOH/CHCl3=l/4),过滤不溶物，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型Si02，MeOH/CHCl3=0~2%)精制后，用柱色谱法(中性OH型Si02、MeOH/CHCl3=20~50%)精制，得到标题化合物(146mg、褐色油状物)。iHNMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.40(t，J=7.1Hz,3H),1.49(d,J=6.4Hz，3H),3.97-4.12(m，3H),6.46-6.49(m，1H)，6.54(s,1H)，6.96(dd，J=8.5，2.1Hz,1H)，7.11國7.14(m，1H),7.30-7.34(m,1H)，7.56(d,J=8.7Hz，1H)，8.42(brs,1H)3.4-二氯-^「1-「3-乙基-2-(1H-吲哚-6-基氧基)-311-咪唑-4-基1-乙基l-苯磺酰胺(化合物250)化94<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>(2)在实施例16-(1)得到的化合物(36mg)和EhN(37，)的THF(0.5ml)溶液中，在-78。C下加入3，4-二氯苯石黄酰氯(20.8jal)的THF(0.5ml)溶液，升温至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用柱色镨法(NH型Si02,MeOH/CHCl3=2~5%)精制后，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物250)(19mg、无色粉末)。^NMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.33-1.40(m,6H),3.90-4.01(m,2H),4.61-4.72(m,2H),6.49(s，1H),6.51-6.53(m,1H),6.95(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.32(d，J=2.3Hz,1H)，7.57-7.61(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),8.28(brs,1H)熔点150.5-153.5°C实施例173,4-二氯-^(1-「3-乙基-2-「3-(4-曱基哌嗪-l-基)-苯氧基l-3H-咪唑-4-基1-乙基)-苯磺酰胺(化合物184)1一『3-乙基-2-「3-(4-甲基哌噢-l-基)-苯氧基1-311-咪唑-4-基1-乙酮(1)将实施例5-(2)得到的2-氯-l-乙基-lH-咪唑(l.Og)、3-(4陽甲基哌溱-l-基)-苯酚(1.67g)、Cs2C03(3.78g)和DMPU(3.0ml)的混合物在200。C下搅拌1小时。冷却至室温，加入AcOEt，过滤不溶物后，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性Si02，AcOEt/己烷=0~99%)精制，得到标题化合物(1.88g、黄色油状物)。^丽R(600MHz,CDCl3)3ppm:1.36"，J=7.1Hz,3H),2.35(s,3H),2.41(s,3H)，2.53-2.58(m,4H),3.19-3.28(m，4H),4.31-4.40(m,2H),6.63-6.71(m,1H),6.74-6.81(m,2H)，7.21-7.31(m,1H),7.49(s,1H)1-「3-乙基-2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯氧基1-3^咪唑-4-基1-乙醇化95化96化97(2)在实施例17-(1)得到的化合物U.87g)的MeOH(10.0ml)溶液中，在0。C下加入NaBH4(325mg)，在相同温度下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和NH4C1水溶液，用AcOEt萃取，用盐水洗涤有机层后，干燥(MgS04),过滤后蒸馏除去溶剂，将得到的粗精制物用柱色谱法(OH型中性Si02,AcOEt/己烷H3990/0、MeOH/CHCl3=0~3%)精制，得到标题化合物(1.40g、黄色油状物)。iH画R(600MHz,CDCl3)Sppm:1.37(t,J=7.3Hz,3H)，1.62(d，J=6.4Hz,3H)，2.34(s，3H),2.52-2.59(m,4H)，3.18-3.24(m,4H),3.92-4.11(m,2H)，4.77-4.85(m,1H),6.61-6.67(m,2H)，6.69-6.73(m,1H)，6.76-6.79(m,1H),7.18-7.23(m,1H)1-「3-「5-(l-叠氮基乙基)-l-乙基-m-咪唑-2-基氧基l-笨基l-4-甲基哌畫(3)在实施例17-(2)得到的化合物(408mg)的曱苯(6.0ml)溶液中，在0。C下加入DPPA(1.48ml)、DBU(368^1)，在室温下搅拌16小时。在反应溶液中加入CHCl3,用柱色镨法(OH型中性Si02、MeOH/CHCl3=5~10%)精制，得到标题化合物(332mg,淡褐色油状物)。iH丽R(600MHz，CDCl3)5ppm:1.37",J=7.Hz，3H)，1.68(d,J=6.9Hz,3H),2.34(s，3.H),2.52-2.61(m，4H),3.18-3.25(m,4H),3.86-4.04(m,2H),4.30-4.37(m,1H),6.64-6.67(m,1H),6.70-6.73(m,2H),6.74-6.76(m，1H),7.19-7.24(m,1H)143-乙基-2-『3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯氣基l-3H-咪唑-4-基l-乙胺化98化99<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>(4)将实施例17-(3)得到的化合物(322mg)、把-活性碳(32mg，Pd10wt.%)的MeOH(6.5ml)混合物，在氬气环境中(约1个大气压)，在室温下搅拌14小时。硅藻土过滤反应溶液，浓缩滤液，将得到的粗精制物用柱色谱法(NH型硅胶、MeOH/CHCl3=0~2%)精制，得到标题化合物(190mg，无色油状物)。^NMR(600固z,CDCl3)Sppm:1.36(t,J=7.1Hz,3H)，1.49(d，J=6.4Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.53-2.60(m,4H),3.19-3.25(m,4H),3.90-4.11(m,3H),6.55-6.56(m,1H),6.63-6.71(m,2H),6.76-6.79(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)3,4-二氯~^-(1-「3-乙基-2-「3-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯氣基1-311-咪唑-4-基1-乙基)-苯磺酰胺(化合物184)化100<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>(5)在实施例17-(4)得到的化合物(60mg)的THF(3.0ml)溶液中，在室温下加入Et3N(50|ul)和3,4-二氯苯石黄酰氯(30mg),在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，将得到的粗产物用柱色谱法(中性0H型Si02、AcOEt/己烷二50990/0、MeOH/CHCl3=0~5%)精制后,用柱色i普法(NH型Si02,AcOEt/己烷二50~99%、MeOH/CHCl3=0~2%)精制，重结晶(AcOEt-己烷)，得到标题化合物(化合物184)(65mg、无色粉末)。iHNMR(600MHz,CDC13)5ppm:1.33",J=7.1Hz，3H),1.37(d,J=6.9Hz,3H)，2.36(s,3H),2.50-2.65(m,4H)，3.18-3.30(m,4H),3.83-4.00(m,2H),4,58-4.69(m,1H),4.75-5.01(m,1H),6.48-6.55(m,1H),6.60-6.66(m，1H),6.69-6.77(m,2H),7.18-7.25(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.63-7.72(m,1H),7.97(s，1H)熔点164.5-165.5。C使用对应的原料，采用与实施例1~17所示方法同样的方法，形成适当的盐，得到了表l所示的化合物。另外，上述实施例得到的化合物与其他化合物一并列于表1中。在表1中，存在APCIMS(M-H)-和APCIMS(M+H)+的数据中记载有2个数据的化合物，这是因为由于氯原子或溴原子的同位素而检测出2个峰。试验例1(SlPi结合抑制试验)使用引入了人Edg-l(S1P!)基因的HEK-293细胞林膜级分，根据文献记载(Science.2002，296:346)的方法研究本发明化合物的Edg-l(SIP!)结合抑制作用(对["P]-S1P显示Kd=0.15nM、Bmax=2.5fmol/)Lig的结合)。膜级分用增溶緩冲液(lmMTris/HCl,pH7.2)在水上处理10分钟，以lOOOxg离心5分钟除去不溶级分后，在4。C下以40000xg处理30分钟得到膜级分。将得到的膜级分溶解于结合緩冲液(20mMTris-HCl,pH7,4、100mMNaCl、15mMNaF、2mM脱氧吡喷醇、4mg/mL脂肪酸，不含BSA)后，添加["P]-S1P(ARC制，终浓度0.1nM)和被测化合物的DMSO溶液(化合物终浓度1(T5M、DMSO终浓度0.1%)，搅拌后在30。C下处理1小时。使用收集器，将膜级分回收至unifilter-96GF/C滤器(PerkinElmer公司制)，用结合緩冲液洗涤4次后，干燥滤器。加入25jliL的Mi画cint0(PerkinElmer公司制)，用TopCountNXT(Packard公司制)测定放射活性，计算出添加化合物时["P]-S1P在膜级分上的结合量(A)。在不存在被测化合物的条件下实施同样的操作，计算出["P]-S1P结合量(B)。另外，使用未引入Edg-l(SIP!)基因的HEK-293细胞，在不存在被测化合物的条件下实施同样的操作，计算出["P]-S1P空白结合量(C)。用下式计算出的化合物的Edg-l(S1PJ结合抑制率也列于表l中。抑制率(%)=[1画(A-C)/(B-C)]xl00(IC5Q)。在存在各种浓度的被测化合物的条件下进行上述膜系结合试验，根据上式计算出Edg-l(S1P1)结合抑制率后，用数据分析软件Origin(Lightstone抹式会社),计算出1。50值。结果，以下化合物均具有70nM以下的IC5Q值，显示特别强的活性。化合物186、189、194、214、229、236另外，以下化合物具有35nM以下的IC5o值，显示更强的活性。化合物187、234以下化合物具有15nM以下的IC5o值，显示更强的活性。化合物208、246、247以下个别说明具体的IC5o值(单位nM)。化合物184:14.3。化合物185:3.7。化合物190:10.9。化合物192:23.0。化合物195:20.0。化合物198:10.3。化合物20(h17.0。化合物203:23.5。化合物207:18.2。化合物209:42.0。化合物213:49.0。化合物235:58.5。化合物244:32.5。化合物250:20.5。化合物253:27.5。表l画l<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表l腳3<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表l國4<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>表l誦8<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>表1-11<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>表1-12<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表1-15<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>表1-16<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>表1-19<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>表1-20<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>表1-21<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>表1-24<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>表1-27<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>表1-28<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>表1-29<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表1-33<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>表1-34<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>表1-36<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>表2國2<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>表2-4<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>工业实用性本发明的化合物是优良的Edg-l(S1PJ配体，因此作为克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病的治疗剂、预防剂有用。权利要求1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1{式中，Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，该Ar可以被选自碳原子数1～6个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代，Y1、Y2、Y3分别表示碳原子、或氮原子，A表示氧原子、硫原子、式-SO2-表示的基团、或式-NR6-表示的基团(式中，R6表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)，R1表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括羟基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷氧基(该烷氧基可以被苯基取代)和苯基(该苯基可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷基的取代基取代)]、碳原子数3～8个的环烷基、碳原子数2～8个的烯基、碳原子数2～8个的炔基、或苯基，R2表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、或碳原子数3～8个的环烷基，R3表示(i)氢原子；(ii)碳原子数1～18个的烷基；(iii)可以被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2～8个的烯基；(iv)可以被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基；(v)可以缩合苯环的碳原子数3～8个的环烷基；(vi)被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1～6个的烷基[该组包括卤素原子、苯基(该苯基可以被选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1～6个的烷基、碳原子数1～6个的烷氧基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1～6个的烷硫基、二甲氨基、硝基和乙酰氨基中的1～5个基团取代)、碳原子数3～8个的环烷基、羟基、碳原子数1～6个的烷硫基、碳原子数1～6个的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7～10个的三环烷基、甲酯基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧杂环丁烷基、oxolanyl、甲基哌啶基、可以被碳原子数1～6个的烷基取代的哌嗪基、苯甲基哌啶基、吗啉子基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11表示的基团(式中，R11表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)、下式表示的基团化2(式中，R12、R13分别表示氢原子或碳原子数1～6个的烷基)下式表示的基团化3(式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基、苯基或4-吡啶基羰基)以及式-COR16表示的基团(式中，R16表示碳原子数1～6个的烷基或苯基)]；(vii)oxolanyl、甲基哌啶基、或下式表示的基团；化4或者(viii)可以被取代的芳基，R4表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1～6个的烷基，R5表示(i)碳原子数1～10个的烷基；(ii)碳原子数1～10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1～2个基团取代(该组包括碳原子数3～8个的环烷基、吡啶基、以及可以被选自卤素原子和碳原子数1～6个的烷氧基的1～2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)碳原子数3～8个的环烷基；(iv)碳原子数2～8个的烯基；(v)被苯基取代的碳原子数2～8个的烯基；(vi)碳原子数2～8个的炔基；(vii)被苯基取代的碳原子数2～8个的炔基；或者(viii)可以被取代的芳基，但是Ar为可以被碳原子数1～6个的烷基取代的下式所示基团时，R5不是碳原子数1～10个的烷基}。化52.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，在式(I)中，Ar表示含有12个氮原子的单环式杂环，A表示氧原子、硫原子、或式-NR、表示的基团(式中，W表示氪原子或碳原子数16个的烷基)，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、或者被苯基取代的碳原子数1~6个的烷基，R表示碳原子数1~6个的烷基、或碳原子数3~8个的环烷基，113表示碳原子数1~6个的烷基、或可以被取代的芳基，R"表示氢原子、或碳原子数16个的烷基，RS表示(i)碳原子数1-10个的烷基、(ii)碳原子数110个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、苯基、萘基、吡啶基、以及被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基)、(iii)碳原子数3~8个的环烷基、(iv)碳原子数2~8个的烯基、(v)被苯基取代的化5碳原子数2~8个的烯基、(vi)碳原子数2~8个的炔基、(vii)被苯基取代的碳原子数2~8个的炔基、或者(viii)可以被取代的芳基。3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和卣素原子的取代基取代。化6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1-6个的烷基、苯基和离素原子的取代基取代。化7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，Ar为下式表示的取代基，且可以被选自碳原子数1~6个的烷基、苯基和囟素原子的取代基取代。化8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>6.如权利要求1~5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，A为氧原子。7.如权利要求1和3~6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R^为可以被卣素原子取代的碳原子数1~6个的烷基、或者可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯甲基。8.如权利要求1和3~6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为甲基、乙基或可以被卤素原子取代的苯甲基。9.如权利要求1~6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为甲基或乙基。10.如权利要求1~9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R4为氢原子。11.如权利要求1~10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~6个的环烷基。12.如权利要求1~10中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R2为乙基或环丙基。13.如权利要求1和3~12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R"为(i)碳原子数110个的烷基；(ii)碳原子数1-10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1~2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡啶基、以及可以被选自面素原子和碳原子数1-6个的烷氧基的1~2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；(iii)可以被苯基取代的碳原子数2-8个的烯基；或者(iv)苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、异喹啉基、异嚅唑基、噻唑基、苯并噻二唑基、苯并-恶二唑基、可以含有1或2个氧原子作为成环原子的5元~7元饱和烃环缩合的苯基、尿嘧啶基、香豆基、二氢口引咪基、或四氢异喹啉基，这些基团可以分别被选自下述组中的1-5个基团取代，[该组包括可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数2~8个的烯基、卣素原子、可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷氧基、可以被选自Y组的取代基取代的吡唑基、-恶唑基、异^恶唑基、噻二唑基或嘧啶基(Y組包括曱基、三氟甲基、卣素原子和甲基硫烷基)、碳原子数1~6个的烷硫基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、苯磺酰基、吗啉子基磺酰基、吗啉子基羰基氨基、氨基磺酰基、碳原子数2-10个的烷氧基羰基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉子基、可以被碳原子数1~6个的烷氧基取代的苯基、苯氧基、吡啶羰基、吡啶氧基、氰基、可以被氟原子取代的碳原子数2~7个的烷酰基和碳原子数2~7个的烷酰基氨基]。14.如权利要求1~12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被碳原子数38个的环烷基取代的碳原子数1~IO个的烷基、被萘基取代的碳原子数1~10个的烷基、被苯基取代的碳原子数2~8个的烯基、可以被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基或萘基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基、三氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱基、碳原子数1-6个的烯基、碳原子数1~6个的烷基磺酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、碳原子数2~7个的烷氧基羰基和氰基)、可以被选自碳原子数1~6个的烷基和曱氧基羰基的取代基取代的吡咯基、可以被选自以下组中的取代基取代的呋喃基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基和卣素原子)、可以被选自以下组中的取代基取代的噻吩基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、三氟曱基、p塞二唑基、噶唑基和卣素原子)、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、二氢苯并二氧杂七环基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、四氢萘基、二氢茚基、噻二唑基、苯并嚙二唑基、或苯并噻二唑基。15.如权利要求1~12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为被萘基取代的碳原子数1~6个的烷基、被苯基取代的碳原子数26个的烯基、未取代的苯基、被选自以下组中的1~5个取代基取代的苯基(该组包括甲基、曱氧基和卣素原子)、被选自以下组中的1~3个取代基取代且3位和4位中至少1个被置換的苯基(该组包括碳原子数1~6个的烷基、面素原子、曱氧基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、碳原子数1~6个的烯基、甲磺酰基、乙酰基、曱氧基羰基和氰基)、可以被选自以下组中的取代基取代的萘基(该组包括卤素原子、碳原子数1~6个的烷基、氰基和碳原子数1~6个的烷基磺酰基)、可以被选自三氟甲基和卣素原子的取代基取代的呋喃基、或者可以被选自碳原子数1~6个的烷基和卣素原子的取代基取代的苯并噻吩基、苯并嚙二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并呋喃基、二氢茚基、或苯并噻二唑基。16.如权利要求1~12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为3位和4位被卣素原子取代的苯基、或者可以被选自卣素原子、碳原子数1~6个的烷基和氰基的取代基取代的萘基。17.如权利要求1~16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，RS为苯基、萘基、吡唑基、吡咬基、巧1咮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吡唑并嘧。定基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氢喹啉酮基，这些基团分别可以被选自以下组中的1~3个基团取代[该組包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2~10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1-6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌。秦基(该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、甲酰基、碳原子数2-7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数l-6个的烷基磺酰基)、以及式-NR7118，式中，W和RS可以分别表示氢原子、碳原子数16个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数16个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。18.如权利要求1~16中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，R3为2-萘基(该萘基可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟甲基和卣素原子的取代基取代)、或者可以被碳原子数1~6个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1-4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟曱氧基、苯氧基、苯基、l-吡咯基、以及-NRARB(RA和RB可以是碳原子数1~6个的烷基，或者RA和RB与结合的氮原子连在一起形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1-6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被面素原子取代的苯基，以及(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，代的碳原子数;的:;该且包^被2个碳原子数1~4个的i基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数27个的烷酰基取代]，以及(v)式陽nrV式中R"和RS可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数l-6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或者碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以:故选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。19.如权利要求1~16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，W为3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被卣素原子取代的苯基，(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2-7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(iii)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，(iv)哌溱基[该哌。秦基可以被可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该群包括被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代],以及(v)式-NR7r8式中R7和R8可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数16个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数l-6个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚甲基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。20.如权利要求1~16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为4位被氟原子或氯原子取代的苯基。21.如权利要求1~16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为6-吲哚基。22.如权利要求1和3~16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，R3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~18个的烷基(该组包括卣素原子、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、碳原子数1~6个的烷氧基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数38个的环烷基。23.如权利要求1和3-16中任意一项所述的化合物或其可药用盐，113为被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~6个的烷基(该组包括可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、和碳原子数1~6个的烷氧基)、或者碳原子数3~5个的环烷基。24.—种药物，其含有权利要求1~23中任意一项所述的化合物或其可药用盐。25.如权利要求24所述的药物，是克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗药。26.式(II)表示的化合物或其盐，(式中，R1、R2、R与权利要求1含义相同，Y"和YS分别表示氮原子或式CR17(R"表示氢原子、碳原子数16个的烷基、苯基、或卤素原子)，但Y"和f中任意一个为氮原子)。27.如权利要求26所述的化合物或其盐，在式(II)中，YA为CH，ys为氮原子。28.如权利要求26或27所述的化合物或其盐，R^为可以被卣素原子取代的碳原子数1-6个的烷基、或者可以被选自卣素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代的苯曱基。29.如权利要求26或27所述的化合物或其盐，W为甲基、乙基或可以被卣素原子取代的苯曱基。30.如权利要求26或27所述的化合物或其盐，W为甲基或乙基。31.如权利要求26~30中任意一项所述的化合物或其盐，112为碳原子数1~6个的烷基或碳原子数3~8个的环烷基。32.如权利要求26-30中任意一项所述的化合物或其盐，W为乙基或环丙基。33.如权利要求26~32中任意一项所述的化合物或其盐，W为苯基、萘基、吡唑基、吡啶基、。引咮基、苯并噻唑基、苯并噻化9二唑基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基或二氩喹啉酮基，这些基团可以分别被选自以下组中的1~3个基团取代[该组包括以下取代基可以被氟原子取代的碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、卣素原子、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自氟原子、苯基、被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基和吗啉子基的取代基取代)、苯氧基、苯基、羧基、碳原子数2~10个的烷氧基羰基、羟基、含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)、含氮单环式不饱和烃基、可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基、可以被选自下述组中的取代基取代的哌。秦基[该组包括碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、曱酰基、碳原子数2~7个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基甲酰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、和碳原子数1~6个的烷基磺酰基]、以及式-NR7118式中，R"和RS可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数16个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基曱酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者117和118与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代]。34.如权利要求26~32中任意一项所述的化合物或其盐，R3为2-萘基(该萘基可以被选自卤素原子和碳原子数1~6个的烷基的取代基取代)、3-吡唑基(该吡唑基可以被选自碳原子数1~6个的烷基、三氟曱基和卣素原子的取代基取代)、或者可以被碳原子数16个的烷基取代的5-苯并噻唑基、5-苯并噻二唑基、7-二氢喹啉酮基、7-异喹啉基、7-喹啉基、3-吡啶基、或吲哚基、未取代的苯基或以下(A)~(C)所示的取代苯基，(A)4位被选自碳原子数1~6个的烷基、碳原子数3~8个的环烷基、碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)、卣素原子、三氟甲氧基、苯氧基、笨基、l-吡咯基、以及-nrarb(ra和rb可以是碳原子数16个的烷基，或者ra和rb与结合的氮原子连在一起，形成3~5元饱和烃环)的取代基取代，而且，3位可以被选自碳原子数1~6个的烷基、卣素原子和碳原子数1~6个的烷氧基的取代基取代的苯基，(B)3位被选自羟基、碳原子数1~6个的烷基和碳原子数1~6个的烷氧基(该烷氧基可以被选自被2个碳原子数1~4个的烷基取代的氨基、吗啉子基和苯基的取代基取代)的取代基取代，而且，1~2个碳原子数1~6个的烷基或4位可以被卣素原子取代的苯基，以及(C)3位被选自以下(i)~(v)所示含氮基团的取代基取代，且4位可以被囟素原子取代的苯基(i)含有氮原子作为环原子的碳原子数2~7个的单环式饱和烃基(该饱和烃基可以被碳原子数1~6个的烷基取代)，(ii)含氮单环式不饱和烃基，(m)可以被碳原子数1~6个的烷基取代的吗啉基，代的碳原子数;的:;、r该口组包^被2个碳原子数1~4个的;基取代的氨基和吗啉子基)或碳原子数2~7个的烷酰基取代],(v)式陽nrV式中，117和118可以分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基(该烷基可以被可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、吗啉子基、羟基、或碳原子数1~6个的烷氧基取代)、碳原子数1~6个的烷酰基、可以被1或2个碳原子数1-4个的烷基取代的氨基甲酰基、吗啉基羰基、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基磺酰基、或碳原子数1~6个的烷基磺酰基，或者R"和RS与结合的氮原子连在一起，形成3~8元饱和烃环，该环可以被选自二亚曱基二氧基、酮基和羟基的取代基取代。35.如权利要求26~32中任意一项所述的化合物或其盐，r3为可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1~18个的烷基(该组包括囟素原子、可以被1或2个碳原子数1~6个的烷基取代的氨基、碳原子数16个的烷氧基、可以被碳原子数l-6个的烷基取代的哌嗪基、苯基和吗啉子基)、碳原子数2~8个的烯基、碳原子数2~8个的炔基、或碳原子数38个的环烷基。全文摘要本发明的目的在于提供一种具有抑制S1P与其受体Edg-1(S1P₁)结合的作用，作为药物有用的化合物。本发明提供式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1式中，Ar表示含有1～2个氮原子的单环式杂环，A表示氧原子等，Y¹、Y²、Y³分别表示碳原子或氮原子，R¹表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基等，R²表示碳原子数1～6个的烷基、碳原子数3～8个的环烷基等，R³表示碳原子数1～18个的烷基等，R⁴表示氢原子、碳原子数1～6个的烷基，R⁵表示碳原子数1～10个的烷基等。文档编号C07D233/70GK101415687SQ200780012479公开日2009年4月22日申请日期2007年2月6日优先权日2006年2月6日发明者太田知己,小网武史,小野直哉,片贝博典,盐泽史康,薮内哲也,西川梨绘,高山哲男申请人:大正制药株式会社