对象中，仅46%的经类阿片样物质治疗的 病人（对照对象，84% )报告达到理想的治疗结果大于50%的时间（Pappagallo, 2001，Am. J. Surg. 182 (5A Suppl.) : 11S-18S) 〇
[0025] -些患有慢性自发性便秘的病人可通过生活方式的调整，饮食的变化和增加液体 和纤维的摄入得以成功治疗，并且通常会先尝试这些治疗。对于那些不能对这些方法作出 反应的病人来说，医生典型地会建议轻泻药，这其中的大多数可以直接在药店买到。约一 半的病人认为使用药店提供的轻泻药是无效的0〇1^]18〇11311(11(四18丨6；[11，2007,41；[1116111：· Pharmacol. Ther. 25 (5) : 599-608)。其它的目前被开作处方的治疗选项或处于为了 治疗IBS和包括OIC的慢性便秘的临床发展中的治疗选项被描述在例如Chang等 人,2006,Curr.Treat. Options Gastroenterol. 9(4):314-323 ；Gershon and Tack, 2007,Gastroenterologyl32(I):397-414；and,Hammerle and Surawicz, 2008, World J. Gastroenterol. 14(17) :2639-2649中。这类治疗包括但不限制于血清素受体配体、氯化 物通道活化剂、阿片样物质受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂和核苷酸P2Y(2)受体激 动剂。许多这类治疗选项是不够的，因为它们可能会上瘾，对于一些病人来说是无效的，可 能引起长期不利作用，或另外它们不是最佳的治疗方案。
[0026] NaVHi夺换剂（NHE)抑制剂
[0027]胃肠道的主要功能是通过吸收曝露于胃肠道的本质上所有的水和钠以维持水/ 钠动态平衡。覆盖哺乳动物结肠尖端表面的上皮层是一种典型的运输电解质的上皮细胞， 其能够在两个方向上运送大量的盐和水穿过黏膜。例如，每天胃肠道处理约9公升的液体 和约 800meq 的钠。（参见例如，Zachos 等人，Molecular Physiology of intestinal Na+/ H+exchange ;Annu. Rev. Physiol.，第 67 卷，ρ· 411-443 (2005) ·)只有约 I. 5 公升的这些液 体和约150meq的这些钠是来自摄入；恰恰相反，大部分的液体（例如，约7. 5公升）和钠 (约650meq)是作为消化的一部分通过肠胃器官分泌。胃肠道因此代表了一个活靶子用于 调节系统的钠和液体水平。
[0028] 关于生理学和分泌和/或胃肠道的吸收机理已发表了许多评论（参见例 如，Kunzelmann 等人，Electrolyte transport in the mammalian colon!mechanisms and implications for disease ;Physiol. Rev.，第 82 卷，第 I 期，p. 245-289(2002); Geibel,J. P. ；Secretion and absorption by colonic crypts ；Annu. Rev. Physiol, 第 67 卷，p. 471-490 (2005) ;Zachos 等人，supra ;Kiela，P.R.等人·，Apical Na+/ H+exchanger in the mammalian gastrointestinal tract ;J.Physiol.Pharmacol.，第 57 卷Suppl. 7, p. 51-79(2006))。两种主要的钠吸收机理为电中性和生电输运。电中性输运本 质上应归于Na+/H+反向转运NHE(例如，NHE-3)和负责大多数的钠吸收。产电输运是由上 皮钠通道（"ENaC"）提供。电中性输运主要位于回肠段内并近结肠而产电输运位于末梢结 肠。
[0029] 质膜NHEs有助于细胞内的pH和体积的维持，NaCl和NaHCO^跨细胞吸收， 和通过上皮细胞来完成的液体的平衡，特别在肾内，肠内，胆囊内和唾腺内，以及系统pH 的调节。为治疗与局部缺血和为心脏保护或肾脏保护而进行的再灌注有关的疾病，存 在有大量的致力于系统的NHEs的作用和临床介入的文献。九种同等型的NHEs已被识 别(Kiela, P. R.,等人；Apical Na./H+exchanger in the mammalian gastrointestinal tract J. Physiol. Pharmacol.,第 57 卷 Suppl. 7, p. 51-79 (2006)),其中 NHE-2, NHE-3 和 NHE-8被表达在胃肠道的顶面，并且NHE-3为输运提供更大的贡献。另外有待于识别的， Cl-依赖的NHE已在大鼠细胞的隐窝中被识别。此外，为识别NHEs的抑制剂，已投入了 大量的研宄。这类研宄的主要目标为NHE-I和NHE-3。小分子的NHE抑制剂被描述在例 如：美国专利第 5, 866, 610 ;6, 399, 824 ;6, 911，453 ;6, 703, 405 ;6, 005, 010 ;6, 736, 705 ; 6, 887, 870 ；6737, 423 ；7326, 705 ；5,824,691(W0 94/026709) ；6,399,824(W0 02/024637) 号；美国专利公开第 2004/0039001 (W0 02/020496) ;2005/0020612(W003/055490); 2004/0113396(03/051866) ；2005/0020612 ；2005/0054705 ；2008/0194621 ；2007/0225323 ； 2004/0039001 ； 2004/0224965 ；2005/0113396 ；2007/0135383 ；2007/0135385 ； 2005/0244367 ;2007/0270414 号；国际公开第 WO 01/072742 ;W001/021582 (CA2387529) 号；WO 97/024113 (CA02241531)和欧洲专利第EP0744397(CA2177007)号；出于所有有关的 和一致的目的通过引用将其全部内容并入在本文中。
[0030] 但是，这类研宄未能成功开发或识别那些没有被吸收的（即，非系统的）并靶向 胃肠道的NHE抑制剂的价值或重要性，如最近被公开在WO 2010/078449中。这类抑制剂 可被用于治疗与液体潴留和盐过载有关的疾病和治疗胃肠道疾病，包括治疗或减轻与胃肠 道疾病相关的疼痛。这类抑制剂是特别有利的，因为它们可被运送而减少担心系统的上靶 (on-target))或下祀（off-target)作用（例如，几乎没有或没有肾介入的风险或其他系统 作用）。
[0031] 因此，尽管在先前的领域内已取得进展，但仍需要在本领域中开发新型化合物，其 用于与液体潴留和盐过载相关的疾病和治疗胃肠道疾病，包括治疗或减轻与胃肠道疾病相 关的疼痛。本发明满足这个需求并提供了进一步相关的益处。
[0032] 简要总结
[0033] 简而言之，本发明涉及在胃肠道内大体上具有活性的化合物，以抑制NHE-介导的 钠离子和氢离子的反向转运，以及这类化合物在治疗与液体潴留和盐过载相关的疾病和治 疗胃肠道疾病，包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛中的用途。
[0034] 在一实施方案中，提供了具有式（I)结构的化合物：
[0035]
【主权项】
1. 一种具有式（I)结构的化合物：
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐， 其中： (a) NHE为抑制NHE的小分子部分，其具有下式（A)的结构：
其中： 每个 R1, R2, R3, R5和 R9独立地选自 H，卤素，-NR7 (CO) R8, - (CO) NR7R8，-SO2-NR7R8，-NR 7SO2R 8, -NR7R8, -OR7, -SR7, -0 (CO) NR7R8, -NR7 (CO) OR8，和-NR7SO2NR8，其中 &和 R8独立地选自 H, C K 烷基，-Cp6烷基-OH或连接抑制NHE小分子到L上的键，条件是至少一个是连接抑制NHE小 分子到L上的键； R4选自H，C rC7烷基，或连接抑制NHE小分子到L上的键； R6不存在或选自H和C rC7烷基；和 Arl和Ar2独立地代表芳环或杂芳环； (b) Core为核心部分，其具有下式（B)的结构： 其中：
父选自以乂^州和叭'烷基）； X1选自氢，任选取代的烷基，-NX aXb，-N02，-NX「C( = 0)-NX「Xa，-C( = 0) NXc-Xa, -NXc-C ( = 0) -Xa, -NXc-SO2-Xa, -C ( = 0) -Xa^P -〇X a, 每个\和Xb独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷 基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选 取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基； Y为Cp6亚烷基； Z 选自-NZa-C ( = 0) -NZa-，-C ( = 0) NZa-，-NZa-C ( = 0)-和杂芳基，当 X 为 CXJt ; Z 选自-NZa-C ( = 0) -NZa-，-NZa-C ( = 0)-和杂芳基，当 X 为 N 或 N (Cp6烷基）；和 每个X。