在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运 ...的制作方法
【专利说明】在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中 用于抑制NHE-介导的反向转运的化合物和方法
[0001] 背景
[0002] 领域
[0003] 本公开涉及化合物，其主要在胃肠道内具有活性以抑制NHE-介导的钠离子和氢 离子的反向转运，和这类化合物在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病中和在治疗胃 肠道疾病中，包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛中的用途。
[0004] 相关领域描沐
[0005] 与液体港留和故分过裁相关的疾病
[0006] 根据美国心脏协会，超过五百万的美国公民患有心力衰竭，并且估计每年有 550, 000例的充血性心力衰竭（CHF)发生（Schocken，D. D.等人，心力衰竭的预防：来 自美国心脏协会委员会的关于流行病学和预防、临床心脏病学、心血管护理和高血压研 究的科学报告书（Prevention of heart failure:a scientific statement from the American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research)； Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group ;and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group:Circulation，第 117 卷，第 19 期，p. 2544-2565(2008))。当心脏功能障碍阻止了外 周组织的足够灌注时，会发生充血性心力衰竭的临床综合征。最常见的导致CHF的心力衰 竭的形式为心脏收缩的心力衰竭，其由心肌的收缩失败造成。CHF的主要起因是因为缺血性 冠状动脉病，伴随或不伴随梗死形成。长期持续的高血压，特别地当其没有被很好地控制 住时，可能导致CHF。
[0007] 在患有CHF的病人体内，神经体液的代偿机制（即，交感神经系统和肾素-血管紧 张肽系统）被活化以努力保持正常的循环。肾素-血管紧张系统被活化以响应下降的心 输出量，从而导致了提高的血浆肾素，血管紧缩素 II，和醛固酮的水平。当心脏中血量增加 时，心输出量也成比例地增加，直至心脏无法再扩张。在故障的心脏中，收缩性减弱，所以 心脏在更高的容积和更高的充盈压下运转以维持输出量。充盈压可能最终增加到一水平， 其导致液体渗透进入肺内和充血性症征（例如，水肿，呼吸短缺）。所有这些症状都与液体 容量和盐潴留有关，并且这种慢性的液体和盐过载进一步有助于病情的恶化。
[0008] 遵守用药方案和限制膳食中的钠是对于患有心力衰竭的病人来说自我管理中一 至关重要的组成部分并且可能会延长寿命，减少住院治疗和提高生活质量。医生通常建议 保持每天的盐摄入量低于2. 3g，对于患有心力衰竭的人来说每天不超过2g。大多数人吃得 远远多于此量，所以患有充血性心力衰竭的人很可能需要找到减少膳食中的盐的方法。
[0009] 目前存在许多适合于患有CHF的病人的药物治疗。例如，利尿药可能被使用或给 药用以缓解充血，其是通过减少容量从而降低充盈压至低于导致肺积水的那些值。利尿药 通过抵消容量增加从而降低了心输出量。但疲乏和头晕可能代替CHF症状。在利尿药的种 类或类型中目前被使用的是噻嗪类。噻嗪类抑制肾内NaCl运输，由此阻止了亨勒袢（loop of Henle)结尾部分和末梢旋绕细管的近侧部分的皮质稀释段中Na的再吸收。然而，当肾 小球的过滤速度（GFR)小于30ml/min时，这类药是无效的。此外，噻嗪类，以及其它的利尿 药，可能引起血钾过低。在利尿药的种类或类型中目前被使用的还有袢利尿药（例如，利尿 磺胺）。这些是最有效的利尿药并且在治疗肺水肿中特别有效。袢利尿药抑制了 NaKCl运 送系统，由此也就阻止了亨勒袢内Na的再吸收。
[0010] 尽管服用了高剂量的利尿药仍具有持续性水肿的病人，可能是或变成对利尿药具 有抗性的。对利尿药有抗性可能是由差的药物有效性引起的。在患有肾衰竭的病人中，这类 病在CHF人群中具有高发生率，内生的酸为在肾单元的管状腔内的有机酸的分泌路径与袢 利尿药例如利尿磺胺竞争。所以需要更高的剂量，或持续不断的输注以便实现足够量的药 物进入肾单元。但是，最近的梅塔（meta)分析唤起了关于在治疗CHF过程中长时间使用利 尿药的长期风险的意识。例如，在最近的一篇研宄（Ahmed等人，Int J Cardiol. 2008April 10 ;125(2) :246-253)中显示，长时间使用利尿药与患有心力衰竭的能走动的年长成年人 中显著增加的死亡率和住院治疗是有关联的，这些病人服用血管紧缩素转化酶抑制剂和利 尿药。
[0011] 血管紧缩素-转化酶（"ACE"）抑制剂是另一个可用来治疗充血性心力衰竭的药 物治疗的例子。ACE抑制剂会通过阻碍肾素-血管紧缩素-醛固酮系统导致血管舒张。异 常小的心输出量可能会引起肾系统通过释放肾素作出反应，之后肾素转化血管紧缩素原为 血管紧缩素 I。ACE转化血管紧缩素 I为血管紧缩素 II。血管紧缩素 II刺激在视丘下部 中的渴感中枢并引起血管收缩，从而加大了血压和静脉血回流。血管紧缩素 II也会引起 醛固酮被释放，从而导致Na的再吸收和伴随的液体的被动再吸收，这继而引起血容量的增 大。ACE抑制剂阻碍这个补偿性系统并且通过降低系统的和肺部的血管阻力来提高心脏性 能。ACE抑制剂已显示出存活益处并且按照惯例已是治疗CHF的一项选择。但是，由于ACE 抑制剂降低了醛固酮，K-分泌荷尔蒙，所以使用它们的副作用之一就是血钾过多。此外，在 某些种类的CHF病人中，ACE抑制剂已显示导致急性肾衰竭。（参见，例如，C. S. Cruz等人， ''Incidence and Predictors of Development of Acute Renal Failure Related to the Treatment of Congestive Heart Failure with ACE Inhibitors, Nephron Clin. Pract.， 第 105 卷，第 2 期，pp c77-c83 (2007))。
[0012] 患有终末期肾病（"ESRD"）的病人，即，5期慢性肾衰竭，必须经受每周三次的血液 透析。肾功能和排除盐和液体的能力的几乎缺乏导致病人体重大幅度波动，因为液体和盐 累积在体内（钠/容量过载）。液体过载的特征在于透析间期的增重。心脏功能障碍也会 恶化高的液体过载，特别是CHF。透析用于去除尿毒症毒素并且也用于调节盐和液体的动态 平衡。但是，当病人过度透析时，症状性透析中低血压（SIH)可能会发生。在约15%至25% 的 ESRD 人群中显不出 SIH。（Davenport, A.，C. Cox,和 R. Thuraisingham, Blood pressure control and symptomatic intradialytic hypotension in diabetic haemodialysis patients:a cross-sectional survey ；Nephron Clin. Pract.,第 109 卷，第 2 期，ρ· c65-c71 (2008))。像在高血压和CHF病人中，饮食中对盐和液体的限制是强烈推荐的，但却 因为低盐食物差的可口性而很少被遵循。
[0013] 原发性高血压或本质性高血压的起因是难以捉摸的。但是，一些观察报告指出肾 为一主要的因素。关于过量的盐摄入和升高的血压的最强大的数据来自INTERSALT，其为一 超过10, OOO参与者的分类排列研宄。针对个体而言，在24小时钠排泄和心脏收缩血压之间 发现一具有意义的，正的，独立的线性关系。更高的个体的24小时尿钠排泄被发现与更高 的平均值为6-3/3-0mm Hg的心脏收缩/心脏舒张血压有关联。原发性高血压是一个复杂 的，多因素的，和多基因特性的典型的例子。所有这些单基因的高血压综合征本质上限于变 异的基因，这些基因会涉及肾素-血管紧缩素-醛固酮系统的不同的成分的作用的放大，从 而导致了过量的肾钠潴留。在广泛的意义上，这些综合征的特点是：由通过钠运输系统中的 主要缺陷或通过对盐皮质激素受体的活性的刺激引起的增强了的肾钠再吸收（Altun，B.， 和Μ· Arici, 2006, Salt and blood pressure: time to challenge ;Cardiology,第 105卷， 第I期，p. 9-16 (2006))。为了确定钠的减少是否会减弱已建立的高血压，在近三十年期间 针对高血压对象进行了更大量的受控研宄。这些研宄的梅塔分析已清楚表明，在高血压病 人中的大幅度的血压降低。
[0014] 在终末期肝病（ESLD)中，由于肝硬化引起的液体作为腹水的积聚，水肿或胸腔 积液是常见的并且是由细胞外液体容量调节机制的紊乱引起的。液体潴留是最常见的ESLD 的并发症并且在肝硬化诊断的10年内发生于约50%的病人中。这种并发症严重损害了肝 硬化病人的生活质量并且也是与