治疗乙型肝炎及丁型肝炎感染的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月30日申请的美国临时申请系列号61/695, 040以及2012 年9月21日申请的美国临时申请系列号61/703,816的优先权，所述申请的全部内容以引 用的方式并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及治疗具有乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎病毒共感染的受试者 的方法，所述方法使用包含将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂 以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂的治疗。
【背景技术】
[0004] 乙型肝炎病毒（HBV)折磨着全世界4亿个体并且据估计每年因 HBV感染所引起的 并发症造成600, 000人死亡。虽然批准使用若干抗病毒治疗，但其中没有一种能引发治疗 上有效的免疫应答，所述免疫应答能够提供持久的感染控制，除小部分正经历治疗的患者 外。因而，对于可在大部分接受此治疗的患者中引发HBV感染的持久性免疫控制的治疗方 案存在明确的未满足的医学需要。
[0005] HBV感染导致产生两种不同颗粒：1) HBV病毒本身（或丹氏颗粒），其包含由HBV核 心抗原蛋白（HBcAg)装配的病毒衣壳并且由乙型肝炎表面抗原（HBsAg)覆盖且能够使细胞 再感染；以及2)亚病毒颗粒（或SVP)，其为由脂质、胆固醇、胆固醇酯以及小及中等形式的 乙型肝炎表面抗原（HBsAg)构成的高密度脂蛋白样颗粒，其为非传染性的。对于所产生的 每个病毒颗粒，有1，000-10, 〇〇〇个SVP释放到血液中。因此，SVP (以及它们所携带的HBsAg 蛋白）代表血液中绝大多数的病毒蛋白。HBV受感染细胞还分泌前核心蛋白的可溶性蛋白 水解产物，称为HBV e抗原（HBeAg)。
[0006] 丁型肝炎病毒（HDV)使用HBsAg形成其病毒结构 (Taylor, 2006, Virology, 344:71-76)且因此，HDV感染只存在于伴随有HBV感染的受试者 中。虽然HDV共感染在无症状的HBV携带者及慢性HBV相关肝病中的发病率在HBV感染低 发病率的国家中较低，但是它在HBV感染高发病率的国家中是HBV感染受试者的一种显著 并发症并且可以提高肝病向暴发型肝炎的进展率。因此，在HBV感染中的明确未满足的医 学需要在HBV/HDV共感染的受试者中更为迫切。
[0007] 用于HBV的现行标准治疗方法包括基于干扰素或胸腺素a 1的免疫疗法以及通 过抑制HBV聚合酶来抑制病毒产生。HBV聚合酶抑制剂有效减少病毒产生，但在快速减 少HBsAg方面具有极少或没有作用或者可以在有限数目的患者中用长期治疗缓慢减少 HBsAg(如在使用替诺福韦地索普西（tenofovir disoproxil)富马酸盐的情况下）。基于 干扰素的免疫疗法可以实现减少病毒产生以及尽早从血液中除去HBsAg，但是仅在一小部 分治疗的受试者中。HBsAg在血液中公认的作用是螯合抗HBsAg抗体并且使得传染性病毒 颗粒逃避免疫检测，这就是为什么HBV感染保持慢性病状的一个可能的原因。另外，HBsAg、 HBeAg及HBcAg如下所论述全部具有免疫抑制特性并且在施用如上所述针对HBV的任何当 前可用的治疗之后这些病毒蛋白在患者血液中的存留可能在阻止患者实现其HBV感染的 免疫控制上有显著影响。
[0008] 虽然三种主要HBV蛋白（HBsAg、HBeAg及HBcAg)全部具有免疫抑制特性（参见下 文），但HBsAg占 HBV感染受试者的循环中的绝大多数HBV蛋白。另外，虽然HBeAg的除去 (经由血清转化）或血清病毒血症的减轻与在停止治疗时持续控制HBV感染的进展不相关 联，但血清HBsAg从HBV感染的血液（及血清转化）中的除去是治疗时的抗病毒反应的公 认的极佳预后指标，这将造成在停止治疗时的HBV感染控制（不过这仅存在于一小部分接 受免疫疗法的患者中）。因此，虽然所有三种主要HBV蛋白（HBsAg、HBeAg及HBcAg)的减 少可产生最佳的去除抑制效果，但HBsAg单独的去除可能本身就足以在具有HBV感染的受 试者中去除大量的病毒抑制免疫功能。
[0009] 因此，在不存在可以恢复一大部分患者的HBV免疫控制的任一现有治疗方案下， 需要提供一种针对HBV感染及HBV/HDV共感染的有效治疗，所述治疗可以恢复大多数患者 的免疫控制。
[0010] 概述
[0011] 根据本发明，现提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV 共感染的方法，所述方法包括施用将HBsAg从HBV受感染宿主的血液中除去的第一药学上 可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
[0012] 还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用抑制HBsAg从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以及刺 激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
[0013] 还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用有效给药方案的抑制HBV亚病毒颗粒从受感染细胞中释放的第一药 学上可接受的药剂以及有效给药方案的刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
[0014] 还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用抑制HBV亚病毒颗粒在受感染细胞中形成的第一药学上可接受的药 剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
[0015] 还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括施用抑制HBsAg在受感染细胞中的合成或降低HBsAg在受感染细胞中的 细胞内浓度的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治 疗剂。
[0016] 还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括在单一药物组合物中以组合形式或者在通过相同施用途径给予的两种不 同药物组合物中施用如上所述的第一药学上可接受的药剂及第二药学上可接受的药剂。
[0017] 还提供一种用于治疗需要该种治疗的受试者的HBV感染或HBV/HDV共感染的方 法，所述方法包括向患者同时施用如上所述的第一药剂及第二药剂，不管是通过相同或不 同施用途径给予。
[0018] 根据本发明，现提供将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药 剂与刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂组合用于治疗乙型肝炎感染或乙型 肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
[0019] 还提供抑制HBsAg从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以及刺激免 疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎 共感染的用途。
[0020] 还提供抑制HBV亚病毒颗粒从受感染细胞中释放的第一药学上可接受的药剂以 及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的用途。
[0021] 还提供抑制HBV亚病毒颗粒在受感染细胞中形成的第一药学上可接受的药剂以 及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的用途。
[0022] 还提供抑制HBsAg在受感染细胞中的合成或降低HBsAg在受感染细胞中的细胞内 浓度的第一药学上可接受的药剂以及刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂用 于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/丁型肝炎共感染的用途。
[0023] 还提供将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接受的药剂与刺激免 疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂组合在制造用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的药物中的用途。
[0024] 根据本发明，现提供一种用于治疗乙型肝炎感染或乙型肝炎/ 丁型肝炎共感染的 组合物，所述组合物包含有效剂量的将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的第一药学上可接 受的药剂以及有效给药方案的刺激免疫功能的第二药学上可接受的免疫治疗剂。
[0025] 在一个实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBV亚病毒颗 粒的形成。
[0026] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBV亚病毒颗 粒的细胞内转运。
[0027] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBV亚病毒颗 粒释放到血液中。
[0028] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制乙型肝炎表面 抗原从受感染细胞中的释放。
[0029] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制HBsAg和或另 一病毒蛋白的合成。
[0030] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂抑制载脂蛋白H的 合成或功能。
[0031] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是小分子。
[0032] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为 20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列AC的重复 序列。
[0033] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为 20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列CA的重复 序列。
[0034] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为 20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列TG的重复 序列。
[0035] 在另一实施方案中，将乙型肝炎表面抗原从血液中除去的药剂是包含长度为 20-120个核苷酸的硫代磷酸化寡核苷酸的核酸聚合物，所述寡核苷酸包含序列GT的重复 序列。
[0036] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'核糖修饰。
[0037] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含具有2'修饰的所有核糖。
[0038] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个2' 0甲基核糖修饰。
[0039] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含具有2' 0甲基修饰的所有核糖。
[0040] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个5'甲基胞嘧啶。
[0041] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含作为5'甲基胞嘧啶存在的所有 胞嘧啶。
[0042] 在另一实施方案中，所述核酸聚合物进一步包含至少一个2'核糖修饰以及至少 一个5'甲基