二氢嘧啶衍生物的晶型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及二氢嘧啶衍生物的晶型，并提供包含这些结晶化合物或使用这些化合物制备的药物组合物，在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途，特别是乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【专利说明】二氢嘧啶衍生物的晶型
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及二氢嘧啶衍生物的晶型，和包含本发明晶型化合物或其互变异构体的药物组合物，作为用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物的应用，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【背景技术】
[0002]药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的明显变化。
[0003]已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形态物理与化学性质不稳定。
[0004]因此，技术研发人员在药物的开发过程中，找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，如有可能以基本上结晶和稳定形式提供药物是重要的。然而，应当指出的是所述目标并不总是能够实现。实际上，仅根据分子结构，通常不可能预测化全物(化合物本身或盐形式)的结晶行为及结果，需要通过大量的实验探索才能得到有益的结果。
[0005]专利W02008154817公开了一系列具有预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的化合物，特别是用于乙型 肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。专利W02008154817公开了具体的化合物4 [R, S] -4- (2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4- 二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(式(II))，式(II)化合物同时存在互变异构体6[R，S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(式(IIa))。由于室温条件下式(II)所示化合物与其互变异构体(式(IIa))之间的转换速度过快，室温下以4 [R, S] -4- (2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)_1，4- 二氢嘧啶_5_甲酸乙酯结构存在(具体请参考W02008154817)。其结构如下所示:
[0006]
FF
O ^BrO ^Br
〔。〕 Q
0(11)0(II I)
【发明内容】
[0007]本发明通过式(II)所示的化合物与式(II)所示的化合物的甲磺酸盐的X射线单晶衍射对比研究，发现式(II)所示的化合物的甲磺酸盐以6[R，S]-6_(2-溴-4-氟苯基)-4-(吗啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 6- 二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸盐的结构存
在(如式⑴所示)。
[0008]
【权利要求】
1.式(I)所示化合物的晶型或其互变异构体或其组合
2.根据权利要求1所述的晶型，其为晶型A、晶型G、晶型H、晶型I或其组合。
3.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为6.57° ±0.2°，13.13° ±0.2°，13.38° ±0.2°，19.73° ±0.2°，20.18° ±0.2°，20.90。±0.2。，24.90。±0.2。，26.63。±0.2。和 29.01。±0.2。的主峰。
4.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为6.57° ±0.2°，13.13° ±0.2°，13.38° ±0.2°，19.73° ±0.2°，20.18° ±0.2°，20.90° ±0.2°，22.43° ±0.2°，24.38° ±0.2°，24.90° ±0.2°，26.63° ±0.2°，27.93。±0.2。和 29.01。±0.2。的主峰。
5.根据权利要求2所述的A型晶型，其X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为6.57° ±0.2°，9.73° ±0.2° ,11.14° ±0.2° ,13.13° ±0.2° ,13.38° ±0.2°，19.73° ±0.2°，20.18° ±0.2°，20.90° ±0.2°，22.43° ±0.2°，23.20° ±0.2°，24.38° ±0.2°，24.90° ±0.2°，26.63° ±0.2°，27.93° ±0.2° ,29.01° ±0.2°，29.84。±0.2。，30.78° ±0.2。和 31.68。±0.2。的主峰。
6.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图具有与图1实质上相同的X射线粉末衍射图。
7.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型A的差示扫描量热(DSC)图包含162.30C ±3°C的吸热峰。
8.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型A的差示扫描量热(DSC)图具有与图2实质上相同的差示扫描量热图。
9.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为16.47° ±0.2° , 19.40° ±0.2° ,20.61° ±0.2° ,22.37° ±0.2° ,22.82° ±0.2°，23.21° ±0.2°，25.66° ±0.2°，25.94° ±0.2°，26.87° ±0.2°，27.02° ±0.2°，28.11° ±0.2° 和 30.27° ±0.2° 的主峰。
10.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为9.99° ±0.2°，10.30° ±0.2°，16.47° ±0.2°，17.30° ±0.2°，19.40° ±0.2°，20.61° ±0.2° ,21.26° ±0.2° ,22.37° ±0.2° ,22.82° ±0.2° ,23.21° ±0.2°，23.58° ±0.2°，25.66° ±0.2°，25.94° ±0.2°，26.87° ±0.2°，27.02° ±0.2°，27.18° ±0.2°，28.11° ±0.2°，28.40° ±0.2°，29.98° ±0.2° ,30.27° ±0.2°，31.14。±0.2。,32.42° ±0.2。,33.11° ±0.2。和 33.34。±0.2。的主峰。
11.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为 7.07° ±0.2。,7.80° ±0.2。,9.99° ±0.2。，10.30° ±0.2。，11.14° ±0.2。，14.20° ±0.2°，15.36° ±0.2° , 16.47° ±0.2°，17.30° ±0.2°，19.40° ±0.2°，19.73° ±0.2° , 19.85° ±0.2° ,20.40° ±0.2° ,20.61° ±0.2° ,21.26° ±0.2°，22.37° ±0.2° ,22.82° ±0.2° ,23.21° ±0.2° ,23.58° ±0.2° ,23.83° ±0.2°，24.58° ±0.2°，25.66° ±0.2°，25.94° ±0.2°，26.87° ±0.2°，27.02° ±0.2°，27.18° ±0.2°，27.79° ±0.2°，28.11° ±0.2°，28.40° ±0.2°，29.98° ±0.2°，30.27° ±0.2° ,30.66° ±0.2° ,31.14° ±0.2° ,32.11° ±0.2° ,32.42° ±0.2°，32.76° ±0.2°，33.11° ±0.2° 和 33.34° ±0.2° 的主峰。
12.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射线粉末衍射(XRPD)图具有与图7实质上相同的X射线粉末衍射图。
13.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型G的差示扫描量热(DSC)图包含134.3°C ±3°C的吸热峰。
14.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型G的差示扫描量热(DSC)图具有与图8实质上相同的差示扫描量热图。
15.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为7.58° ±0.2°，10.29° ±0.2°，12.00° ±0.2°，19.07° ±0.2°，19.93° ±0.2°，20.78° ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.48° ±0.2°，24.76° ±0.2°，25.59° ±0.2°，25.82。±0.2。，26.01° ±0.2。和 26.58。±0.2。的主峰。
16.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为7.58° ±0.2°，10.29° ±0.2°，12.00° ±0.2°，14.78° ±0.2°，17.69° ±0.2°，18.32° ±0.2° , 19.07° ±0.2° , 19.93° ±0.2° ,20.13° ±0.2° ,20.78° ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.48° ±0.2°，22.60° ±0.2°，24.40° ±0.2°，24.58° ±0.2°，24.76° ±0.2°，25.59° ±0.2°，25.82° ±0.2° ,26.01° ±0.2°，26.58° ±0.2°，27.15° ±0.2°，27.31° ±0.2°，27.49° ±0.2°，27.78° ±0.2°，31.69° ±0.2° 和31.98。±0.2。的主峰。
17.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射线粉末衍射(XRPD)图包含2Θ角为7.58° ±0.2°，10.29° ±0.2°，12.00° ±0.2°，14.78° ±0.2°，15.83° ±0.2°，16.49° ±0.2°，17.69° ±0.2° , 18.32° ±0.2° , 19.07° ±0.2°，19.24° ±0.2°，19.93° ±0.2°，20.13° ±0.2°，20.78° ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.48° ±0.2°，21.88° ±0.2° ,22.35° ±0.2° ,22.60° ±0.2° ,23.37° ±0.2° ,23.77° ±0.2°，24.40° ±0.2°，24.58° ±0.2°，24.76° ±0.2°，25.59° ±0.2°，25.82° ±0.2°，26.01° ±0.2°，26.58° ±0.2°，27.15° ±0.2°，27.31° ±0.2°，27.49° ±0.2°，27.78° ±0.2°，29.28° ±0.2°，29.77° ±0.2°，30.17° ±0.2°，31.69° ±0.2°，31.98。±0.2。，32.30°±0.2。和 33.28。±0.2。的主峰。
18.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射线粉末衍射(XRPD)图具有与图9实质上相同的X射线粉末衍射图。
19.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型Η的差示扫描量热(DSC)图包含`132.1°C ±3°C的吸热峰。
20.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型H的差示扫描量热(DSC)图具有与图10实质上相同的差示扫描量热图。
21.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型I的粉末X射线粉末衍射(XRPD)图包含 2Θ 角为 9.41° ±0.2°，17.59° ±0.2°，21.37° ±0.2°，21.72° ±0.2°，22.15° ±0.2°，22.50° ±0.2°，23.90° ±0.2°，24.59° ±0.2°，24.99° ±0.2°，26.32。±0.2。，27.09。±0.2。，29.68。±0.2。和 30.53。±0.2。的主峰。
22.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型I的粉末X射线粉末衍射(XRPD)图包含 2Θ 角为 9.41° ±0.2°，10.13° ±0.2°，12.64 ° ±0.2°，13.04 ° ±0.2°，17.59° ±0.2° ,21.37° ±0.2° ,21.72° ±0.2° ,21.90° ±0.2° ,22.15° ±0.2°，22.50° ±0.2°，23.76° ±0.2°，23.90° ±0.2°，24.59° ±0.2°，24.99° ±0.2°，26.32° ±0.2°，26.95° ±0.2°，27.09° ±0.2°，27.90° ±0.2°，28.54° ±0.2°，29.10° ±0.2°，29.68° ±0.2°，30.53° ±0.2°，32.18° ±0.2° 和 33.03° ±0.2°的主峰。
23.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型I的粉末X射线粉末衍射(XRPD)图包含 2Θ 角为 4.41° ±0.2°，9.26° ±0.2°，9.41° ±0.2°，10.13 ° ±0.2°，11.25° ±0.2°，12.64° ±0.2°，13.04° ±0.2°，17.59° ±0.2°，18.29° ±0.2°，20.17° ±0.2° ,20.29° ±0.2° ,21.37° ±0.2° ,21.72° ±0.2° ,21.90° ±0.2°，22.15° ±0.2°，22.50° ±0.2°，23.76° ±0.2°，23.90° ±0.2°，24.59° ±0.2°，24.99° ±0.2°，25.71° ±0.2°，26.32° ±0.2°，26.95° ±0.2°，27.09° ±0.2°，27.66° ±0.2°，27.90° ±0.2°，28.54° ±0.2°，29.10° ±0.2°，29.68° ±0.2°，30.53° ±0.2°，30.93° ±0.2°，32.18° ±0.2°，33.03° ±0.2° 和 33.56° ±0.2°的主峰。
24.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图具有与图11实质上相同的X射线粉末衍射图。
25.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型I的差示扫描量热(DSC)图包含82.00C ±3°C的吸热峰。
26.根据权利要求2所述的晶型，其中晶型I的差示扫描量热(DSC)图具有与图12实质上相同的差示扫描量热图。
27.一种药物组合物，包含权利要求1-26任一所述的晶型或其互变异构体或其组合，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
28.一种使用权利要求1-26任一所述的晶型或其互变异构体或其组合或权利要求27所述的药物组合物，在制备预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
30.根据权利要求29所述的用途，其中乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
【文档编号】A61P31/20GK103694234SQ201310445326
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2012年9月27日
【发明者】张英俊, 任青云, 刘辛昌, 王超磊, 王天明, S·戈尔德曼 申请人:广东东阳光药业有限公司