用于治疗炎性疾病的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物及其药用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(Ia)化合物，在式(Ia)中，L1、G和R1如说明书中所述。本发明涉及新的式(I)化合物，其能够拮抗GPR84，一种与炎性疾病有关的G-蛋白偶联受体，本发明还涉及这些新化合物的生产方法、含有这些化合物的药用组合物以及通过给予本发明化合物以预防和/或治疗下列疾病的方法：炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
【专利说明】用于治疗炎性疾病的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物及其
药用组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及新的化合物，它能够拮抗与炎性疾病相关的GPR84( —种G-蛋白偶联受体)。
[0002]本发明也提供了用于生产这些新化合物的方法、含有这些化合物的药用组合物以及通过给予本发明化合物用于预防和/或治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病的方法。
【背景技术】
[0003]最近，通过表达序列标签数据挖掘策略，同时采用旨在鉴定了在中性粒细胞中表达的新的趋化因子受体的简并引物逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)方法(YousefiS等，2001J Leukoc Biol ;69，1045 - 52)，将获自人B细胞的GPR84分离并且进行了表征(Wittenberger 等，2001，J Mol Biol, 307，799-813)。
[0004]GPR84 (也称为EX33) —直被认为是一种孤独基因GPCR直到作为该受体配体的碳链长度为 9-14 的 中链 FFAs 得到鉴别(Wang 等，(2006) J.Biol.Chem.281:3457-64)。GPR84据说可以通过效价分别为5 μ Μ、9 μ M和11 μ M的癸酸(ClOiO)W^一烷酸(ClliO)和十二烷酸(C12:0)激活。两种小分子也据称具有某些GPR84激动活性:3，3’二-吲哚基甲烷(DM)(Wang 等，(2006) J.Biol.Chem.281:3457-64)和蒽贝素(W02007/027661)。
[0005]已经证明，GPR84的表达可以在免疫细胞中进行，至少包括但不限于多形核白细胞(PMN)、中性粒细胞、单核细胞、T细胞、B细胞(Wang等，2006，The Journal ofBiological Chemistry, 281, 45, 3457-3464 ；Yousefi 等,2001,Journal of LeukocyteBiology, 69, 1045-1052 ；Venkataraman 和 Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153 ；W02007/027661A2)。与T-细胞和B-细胞相比，在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中测定的GPR84水平较高。已经证明，在参与炎性响应传播的组织(例如肺、脾、骨髓)中有GPR84的表达。
[0006]例如，在最近的综述中，Du Bois报道了肺间质疾病例如先天性肺纤维化(IPF)的治疗现状。其中有近300个明显的有害或炎性原因的间质性肺病，它们能够导致弥漫性肺部疤痕，IPF病理学的初始阶段极可能与炎症有关(Du Bois, 2010, Nat Rev, DrugDiscovery, 9，129)，采用与抗炎治疗有关的联合疗法应当是有益的。
[0007]当LPS刺激时，单核细胞/巨嗜细胞中GPR84的表达被高度上调(Wang等,2006, The Journal of Biological Chemistry, 281, 45, 3457-3464)。
[0008]GPR84敲除(KO)小鼠可以存活，与野生型同窝出生仔畜对照没有差别(Venkataraman 和 Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153)。据报道，对各种促细胞分裂素有响应的T和B细胞的增殖在GPR84-缺乏小鼠中是正常的(Venkataraman和Kuo, 2005, Immunology Letters, 101, 144-153)。与野生型同窝出生仔畜对照相比，源自GPR84K0的T细胞分化的II型T辅助细胞(Th2)能够分泌较高水平的IL4、IL5、IL13 (3种主要的Th2细胞因子)。与此相反，在源自GPR84K0和野生型同窝出生仔畜的Thl分化的T细胞中，Thl细胞因子(INF Y )的产生是相似的(Venkataraman和Kuo, 2005, ImmunologyLetters, 101, 144-153)。
[0009]此外，癸酸、十一烷酸酸和十二烷酸依赖性地提高LPS刺激的RAW264.7小鼠巨嗜细胞样细胞中白介素_12p40亚基(IL-12p40)的分泌。促炎性细胞因子IL-12在促进细胞介导的免疫中起到了关键性作用，通过诱导和保持T辅助细胞I (ThI)响应并且抑制T辅助细胞2 (Th2)响应消除病原体。通过其对GPR84的直接作用，中链FFAs可以影响Thl/Th2的平衡。
[0010]Berry等鉴定了活动性肺结核(TB)的全血393-基因转录信号(Berry等，2010, Nature, 466，973 一 979)。GPR84是活动性TB的全血393-基因转录信号的组成部分，这表明GPR84在感染性疾病中可能起作用。
[0011]据报道，GPR84也可以在小胶质细胞中表达，该细胞是髓单核细胞起源的中枢神经系统(CNS)的主要免疫效应细胞(Bouchard等，2007，Glia, 55:790 一 800)。在外周免疫细胞中观察到，GPR84在小胶质细胞中的表达在炎性条件下(例如TNFa和ILl治疗)是可以被高度诱导的，特别是在内毒素血症和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中，这说明其在神经-炎性过程中的作用。这些结果说明，GPR84不仅在内毒素血症和多重硬化症期间在CNS中被上调，而且在所有其中能够产生TNFa或ILlb促炎性细胞因子的神经性疾病中被上调，包括脑损伤、感染、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)。
[0012]据观察，GPR84也可以在脂肪细胞中表达，通过炎性刺激可以增强其表达(Nagasaki等，2012)。该结果说明，GPR84可以在对源自浸润性巨嗜细胞的TNFa有响应的脂肪细胞中形成，使得肥胖和糖尿病之间的各种循环恶化，因此抑制GPR84的活性可以有益地治疗内分泌和/或代谢性疾病。
[0013]因此，本发明提供了新的化合物、其制备方法以及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
【发明内容】
[0014]发明概述
[0015]本发明涉及能够拮抗GPR84的新的二氢嘧啶并异喹啉酮化合物，它们可以有效地用于治疗炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
[0016]本发明也提供了用于生产这些新化合物的方法、含有这些化合物的药用组合物以及或治疗下列疾病的方法:炎性疾病(例如炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺间质疾病(例如先天性肺纤维化(IPF)))、神经炎性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、内分泌和/或代谢性疾病和/或与免疫细胞功能受损相关的疾病。
[0017]因此，在本发明的第一方面中，公开了具有式Ia的本发明化合物:
[0018]
【权利要求】
1.式Ia化合物、其可药用的盐、溶剂合物或可药用的盐的溶剂合物:
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIa或IIIa:
4.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式11&，且L1不存在。
5.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Illa，L1不存在或者为-O- ；w为CV4亚烷基或具有一个双键的c2_4亚烯基。
6.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式IIIaA1不存在；W为具有一个三键的c2_4亚炔基；L2和R2如权利要求1所定义。
7.权利要求5或6的化合物或其可药用的盐，其中L2不存在。
8.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为式Illa，其中L1和L2不存在，W为-CH2-CH2-、-CH = CH-或C ξ C-, R2如权利要求1所定义。
9.权利要求3— 8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为含有I 一 3个独立选自N、S和O的杂原子的5 - 10元杂芳基，其任选被I 一 3个独立选择的R6基团取代。
10.权利要求9的化合物或其可药用的盐，其中R6选自OH、卤素、Cu烷基、被一或多个卤素取代的Ch6烷基、C^6烷氧基、-CN、C3_7环烷基、含有I 一 3个独立选自N、0和S的杂原子的4 一 7元杂环烷基和苯基。
11.权利要求3— 8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为Ci_8烷基，其任选被I — 3个独立选自下列的基团取代观、卤素、0队C^6烷氧基、C3_7环烷基、含有I — 3个独立选自S和O的杂原子的4 一 6元杂环烷基、含有I 一 3个独立选自N、S和O的杂原子的5-6元杂芳基和苯基。
12.权利要求3 — 8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R2为C3_7环烷基。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自: 9-烯丙基氧基-2-([1，4] 二 -恶烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二藥烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二爆烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-[2-([1，4]二 5恶烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苄腈， 3-[2-([1，4]二 _烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苄腈， 4-[2-([1，4]二 T恶烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苄腈， [2-([1，4] 二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基氧基]-乙臆， 2_([1，4] 二 5恶烷-2-基甲氧基)-9-(嘴唑-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 5蓦烧-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(3, 5-二氯代-苯基)-2-([1，4] 二德烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-苯并呋喃-2-基-2-( [1，4] 二T恶焼-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，I_a]异喹啉-4-酮， 2-[2-([1，4] 二遞烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸叔-丁基酯， 2_([1，4] 二*S 烧-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二烧-2-基甲氧基)-9- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ I，4] 二 1#烧-2-基甲氧基)-9- (3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(5-叔-丁基-[1，2，4] 二唑-3-基甲氧基)-2-([1，4] 二嗔烷_2_基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶 并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 5-[2-([1，4] 二 5恶烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 2-([1，4] 二 ?烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ 1，4] 二 T#烷-2-基甲氧基)-9- (2-吡啶-2-基-乙基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([ 1，4] 二 5恶烷-2-基甲氧基)-9- (2-吡嗪-2-基-乙基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 1# 烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二德烧-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([I, 4] 二'?烧-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡唳-3-基)_6，7~ 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二遵烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二.#烧-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 3-[2_([1，4]二1^焼-2-基甲氧基)_4_氧代-6，7- 二氢-4H-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苯甲酰胺， 5-[2_([1，4] 二烧~2~基甲氧基)_4_氧代-6, 7- 二氢-4H-嘧唳并[6, 1-a]异喹啉-9-基]-2-氟-苯甲酰胺， Ν-{3-[2-([1，4] 二烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苯基}-乙酰胺， 9-环丙基乙炔基-2-( [1，4] 二烧-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二喷烧-2-基甲氧基)-9-(1-羟基-环戊基乙炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 $恶烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环己-1-烯基-1- ([1,4] 二1^焼-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二.^恶焼-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([I, 4] 二焼-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡卩定-3-基)-6, 7- 二氢-嘧卩定并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二略烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二魂烧-2-基甲氧基)-9- (3-甲氧基-丙-1-炔基)-6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 5-[2-([1，4] 二,恶烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-戊-4-炔腈， 2_([1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丙-1-炔基)_6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ 1，4] 二5恶烷-2-基甲氧基)-9- (4-甲氧基-苯基乙炔基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二嗔烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 4-[2-([1，4]二嚷烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲酰胺， 2-([1，4] 二'^烧-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(2-氯代-苯基)-2-( [1，4] 二 1#烧-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 $恶烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-丁 -1-炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(1, 5- 二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1，4] 二 1#烧_2_基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([I，4] 二焼-2-基甲氧基)-9- (1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二爆烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]嗔二唑-5-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4]二 P恶烷-2-基甲氧基)-9-(4-吗啉-4-基-苯基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 3-[2-([1，4]二巧蕃烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-4-氟-苯甲酰胺， 3-[2-([1，4] 二緣烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-5-氟-苯甲酰胺， 9- (3，3- 二甲基-丁 -1-炔基)-2- ([1，4] 二場烧-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二 P恶烧-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ I，4] 二5恶焼-2-基甲氧基)-9- (3-甲基-异1?唑-5-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([I，4] 二遞烧-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-3-甲基-丁 -1-炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二5恶烷-2-基甲氧基)-9- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 1#烧-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，Ι-a]异喹啉_4_酮， 9-(3, 6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-2-( [1，4] 二嗔烧_2_基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 5-[2-([1，4] 二 5恶烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈，2-([1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (6-异丙氧基-吡啶-3-基)-6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二鳴烧-2-基甲氧基)-9- (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(2, 3- 二甲氧基-苯基)-2-([1，4] 二略烧-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (3-氯代-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2- ([ I，4] 二@恶焼-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二_烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 3-[2-([1，4]二德烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-异烟臆， 9-(2, 5- 二甲氧基-苯基)-2-([1，4] 二綠烧-2-基甲氧基)_6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1,4] 二焼-2-基甲氧基)-9-(3,4，5，6-四氢-2H_[1，2’]联批啶_5’ -基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([I, 4] 二1^焼-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡唳-3-基)_6，7~ 二氧-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2- ([ I，4] 二喷烧-2-基甲氧基)-6, 7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 4-[2-([1，4]二 P恶烷-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-烟臆， 9-叔-丁氧基甲基-2- ([1,4] 二焼-2-基甲氧基)-6, 7- 二氢-B密卩定并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([I, 4] 二烧~2~基甲氧基)-9- (2-批咯烧-1-基-批唆-3-基)-6，7~ 二氢-啼啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二f焼-2-基甲氧基)-9- (6-吡咯烷-1 -基-吡啶-3-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (5-苯基-鳴挫-2-基甲氧基)-6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(5-叔-丁基-嗔唑-2-基甲氧基)-2-([1,4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(5-环丙基-[I, 2，4]喷’ 二唑-3-基甲氧基)-2-([1，4] 二緣烷_2_基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 i烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1，2，4]嗔二唑-3-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二嗔烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]緣二唑-3-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-([1，4] 二 烷-2-基甲氧基)-9-(5-异丙基-[1，2，4] ^ 二唑_3_基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环戊基乙炔基-2-( [1，4] 二#恶烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环己基乙炔基-2-([1，4] 二烧-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二_烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)_6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二嗔烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-[3-(苄基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-2-([1,4] 二炉恶烧-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([I，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-5-甲基-己-1-炔基)-6, 7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二_烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-丁-1-炔基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环丙基-2-([1，4] 二 5悉烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二》^烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊-1-炔基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([I，4] 二爆烧-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-4-甲基-戊-1-炔基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ 1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (3-乙基-3-羟基-戊-1-炔基)_6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ 1，4] 二鳴烧-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(3-苄基氨基-丙-1-炔基)_2-([1，4] 二碟烧-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮，2- ([ 1，4] 二_烧-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二焼-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二_烧-2-基甲氧基)-9-[1- (3-甲基-丁基)-1H-吡唑 ~4~ 基]-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([ 1，4] 二 ^烷-2-基甲氧基)-9- (5-甲基-呋喃-2-基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二藥烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-己-1-炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(3, 5- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-( [1，4] 二藥烧_2_基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 T# 烧-2-基甲氧基)-9-(1Η-吡唑-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二惹烧-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-[2-((R)-1-[1，4] 二焼-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苄腈， 2-[2-((S)-1-[1，4] 二爆烧-2-基甲氧基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-9-基]-苄腈， 9-(5-环丙基-[1，2，4]感二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[l，4] 二.#烧_2_基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 $恶烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基_6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 -恶烧-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1, 4] 二'*^焼-2-基甲氧基)-9- (3-苯基氨基-丙-1-炔基)-6，7- 二氢-B密唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二烷-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-3-吡啶_3_基-丙-1-炔基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环戊氧基甲基-2-( [1，4] 二 P恶烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二德烧-2-基甲氧基)-9- (3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮，9-环丙基乙炔基-2-((R)-1-[l，4] 二遽烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1-[1，4] 二$恶焼-2-基甲氧基)-9- (3-甲基-丁 -1-炔基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (2-环丙基-乙基)-2- ((R) -1-[1，4] 二噁烷-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环戊氧基甲基-2-((R)-1-[l，4] 二_烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ([1，4] 二*恶焼-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-3-吡啶-3-基-丙基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-烯丙基氧基-2- ((R) -1- [1，4] 二 5恶烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-烯丙基氧基-2- ((S) -1- [1，4] 二緣烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((R) -1- [1，4] 二5恶烷-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二 *恶烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙-1-炔基} _6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((R)-l_[l, 4] 二烧-2-基甲氧基)_9_戍基-6, 7- 二氢-嘧唳并[6, I_a]异喹啉-4-酮， 9-环丙基乙炔基-2- ((S) -1- [1，4] 二鳴烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (2-环丙基-乙基)-2- ((S) -1-[1，4] 二5恶烷-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [1，4] 二鳴烷-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烷-3-基氧基甲基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-(⑶-1-[1，4] 二1^烷-2-基甲氧基)-9- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (2，2- 二甲基-丁基氨基)-2- ((S) -1- [ 1，4] 二嗔焼-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-(⑶-1-[1，4] 二唱.焼-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-4-甲基-戊基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮，2- ((S) -1- [1，4] 二喷烧-2-基甲氧基)-9- (2-乙基-己基氨基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1-[I, 4] 二^^焼-2-基甲氧基)-9- (2-甲氧基-乙氧基)-6, 7- 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1-[1，4] 二烧-2-基甲氧基)-9- (2-乙氧基-乙氧基)-6, 7~ 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环丙基甲氧基-2-(⑶-1-[ 1，4] 二喷烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S) -1-[1，4] 二焼-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6, 7- 二氢-嘧卩定并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1-[1，4] 二烧~2~基甲氧基)-9-[3- (2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-块基]-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S)-1-[l，4] 二 T恶烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2_乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S)-1-[l, 4] 二1^?烧-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(2, 2- 二甲基-丙氧 基甲基)-2-((S)-1-[l，4] 二5蓦烷-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环己基氧基甲基-2- ((S) -1- [I，4] 二_烷-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1，4] 二烷-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [I，4] 二P恶焼-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)_6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [ 1，4] 二爆烷-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-丁基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (4，4- 二甲基-戊氧基)-2- ((S) -1- [ 1，4] 二爆烧-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-(⑶-1- [I，4] 二喷烧-2-基甲氧基)-9- (3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6, 7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (3-环丙基-丙氧基)-2- ((S) -1- [1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环己基氨基-2-((S)-1-[l，4] 二鳴烷-2-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮，2- ((S) -1-[1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-4，4- 二甲基-戊基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-环戊基甲氧基甲基-2- ((S) -1-[1，4] 二$恶烷-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [1，4] 二喷烧-2-基甲氧基)-9- (3-甲氧基-丁基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [1，4] 二P恶焼-2-基甲氧基)-9- (3-苯基氨基-丙基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S) -1-[1，4] 二 5蓦烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-戊基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [ 1，4] 二 T恶烷-2-基甲氧基)-9- (4-羟基-丁基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(环己基-甲基-氨基)-2-(⑶-1-[1，4] 二鳴.焼-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(环己基甲基-氨基)-2-((S) -1-[ 1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-(⑶-1-[1，4] 二_烧-2-基甲氧基)-9-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉 -4-酮， 2- ((S) -1- [1，4] 二.^恶焼-2-基甲氧基)-9- (3-乙基-3-羟基-戊基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1-[1，4] 二5恶焼-2-基甲氧基)-9- (3-羟基-3-甲基-丁基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S) -1-[1，4] 二 5恶烷-2-基甲氧基)-9-(3-羟基-戊基)-6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9-(2，2-二甲基-丙氧基)-2-((S) -1-[1，4] 二緣烧-2-基甲氧基)_6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-(⑶-1- [I，4] 二K恶焼-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-(⑶-1-[1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (4-羟基-4-甲基-戊基)_6，7~ 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S)-1-[1，4] 二5恶焼-2-基甲氧基)-9-(四氢-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2_([1，4] 二，恶烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基_6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮，2- ((S) -1-[1，4] 二烧-2-基甲氧基)-9-(氧杂环丁烧-3-基甲氧基)-6, 7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 9- (3-环丙基-丙氧基)-2- ((R) -1- [1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [1，4] 二嗔烧-2-基甲氧基)-9- (3-甲氧基-丙基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1- [1，4] 二鳴烧-2-基甲氧基)-9- [2-(1-羟基-环戊基)-乙基]_6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((R)-1-[l, 4] 二 $恶烷-2-基甲氧基)-9-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基乙炔基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((R) _1-[1，4] 二P恶烷-2-基甲氧基)-9- (3-甲氧基-丙基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((R)-1-[l，4] 二T恶烷-2-基甲氧基)-9-[2-(l-羟基-环戊基)-乙基]-6，7-二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2-((S) -1-[1, 4] 二11?烧-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6, 7- 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((S) -1-[1, 4] 二1^焼-2-基甲氧基)-9- (2-异丙氧基-乙氧基)-6, 7- 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((R) -1-[1，4] 二1焼-2-基甲氧基)-9- (2-丙氧基-乙氧基)-6, 7- 二氢-嘧唳并[6，1-a]异喹啉-4-酮， 2- ((R) -1-[1，4] 二焼-2-基甲氧基)-9- (2-异丙氧基-乙氧基)-6, 7- 二氢-嘧唳并[6，Ι-a]异喹啉-4-酮,和 2- ((S) -1-[1，4] 二5恶烷-2-基甲氧基)-9- (4-甲氧基-丁基)_6，7- 二氢-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮。
14.药用组合物，所述药用组合物含有权利要求1一 13中任一项的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
15.权利要求14的药用组合物，其含有另一种治疗药物。
16.权利要求1一 13中任一项的化合物或其可药用的盐或者权利要求14或15的药用组合物，其用作药物。
17.权利要求1一 13中任一项的化合物或其可药用的盐或者权利要求14或15的药用组合物，其用于治疗或预防炎性疾病。
18.用于治疗或预防炎性疾病的方法，该方法包括给予预防或治疗有效量的权利要求1- 13中任一项的化合物或其可药用的盐或者权利要求14或15的药用组合物。
19.权利要求18的方法，其中权利要求1一 13中任一项的化合物或其可药用的盐与另一种治疗药物组合给药。
20.权利要求17的用途或权利要求18的方法，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎、血管炎、慢性阻 塞性肺病、哮喘、先天性肺间质纤维化、银屑病、克隆病和/或溃疡性结肠炎。
【文档编号】A61K31/529GK103998448SQ201280061536
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2011年12月22日
【发明者】F·G·拉贝古雷, G·J·R·纽瑟姆, L·J·阿尔维, L·R·M·萨尼莱, S·R·弗莱切尔 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司