专利名称：：一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂，属于医药领域。
背景技术：
：乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中许多其他的临床病征_尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。干扰素和拉米夫定(lamivudine)是批准用于治疗慢性肝炎治疗的常规药物。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有有害的副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其在治疗中抗性发展迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(lamivudine)(3-TC)>的IC50值为300nM(Science,299(2003)，893-896)。US7074784公开了6_胺基烷基二氢嘧啶及其作为药物的应用，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染。专利US7074784的实施例12描述了R1=邻-氯，R2=对-氯，R6=3，5_二氟-吡啶-2-基，X=-CH厂，且Z=吗啉基。该化合物能在细胞培养中抑制乙型肝炎病毒的生长，ICs。值为2nM(自己测定)。实施例12中的主要取代为从二_氯变为R1=邻-溴和R2=对-氟，结果导致化合物9的IC5。为7nM(专利的实施例9)。且将主要取代基变为R1=邻_氯，R2=对_氟(实施例5，IC50=2-4nM)也表现出近似的IC50值。这表明IC5。值不能随着主要取代基R1和R2的改变而提高(见表1)。专利US7074784B2也公开了一个实施例，其中二氟残基被噻唑-2-基(专利的实施例45)取代。这个衍生物表现出了相似的IC5。值，为2nM(见表1)。表1专利US7074784B2的实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>现在发明人惊人地发现了用噻唑-2-基取代，将主要取代基的变为R1=邻_溴和R2=对_氟，结果得到了10倍高活性的衍生物，其IC5。低于lnM。这是在阅读US7074784时不可能预料到的(见表2)。R2表2本发明的实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>因此，本发明涉及通式(I)所示的化合物及其同分异构体(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R1是邻-溴，R2是对_氟，R3是C「C4烷基，R6是噻唑-2-基，X是亚甲基，和Z是吗啉基。该通式(I)禾B(la)所示的化合物已在国际申请号为PCT/CN20081001187的发明中所公开。优选地，在本发明的通式(I)和(la)所示的化合物中R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是甲基或乙基，R6是噻唑-2-基，X是亚甲基，以及Z是吗啉基。本发明还涉及上述化合物的对映异构体及其各自的混合物。外消旋体能通过已知的手段分离出来，本质上说它是立体异构体中的均一成分。本发明的化合物包含通式(I)和(la)的异构体及其混合物。本发明的化合物也可以是盐的形式，在本发明中，优选为生理上可接受的盐。生理上可接受的盐可以是无机酸盐或者有机酸盐。优选的是无机酸的盐，诸如，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等，或者有机羧酸或磺酸，例如维生素C、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、醋酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘_二硫磺酸等形成的盐。生理上可接受的盐还可以是本发明化合物的金属盐或者铵盐。尤其优选的实例是钠、钾、镁、或钙盐，以及由氨或有机胺，诸如乙胺，二-或三乙胺，二-或三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，或2-苯乙胺等生成的铵盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。本发明的化合物(I)可由下述方法制备[A]首先将苯甲醛(II)与通式(III)所示的e-酮酯在加入或不加入碱或酸，适当时在惰性有机溶剂存在下进行反应转化成通式(IV)所示的苯亚甲基化合物R2z—,、(IV)其中R、R2、R3、X和Z的含义如前所述。然后，将后者与通式(V)所示的脒或者其盐(诸如，例如盐酸盐或醋酸盐)，在加入或不加入碱或酸，适当时在存在惰性有机溶剂的情况下，进行反应R6NH2(V)其中RS含义如前所述，或者，[B]将通式(III)所示化合物同醛(II)和脒(V)或它们的盐(诸如，盐酸盐或醋酸盐)在加入或不加入碱或酸，适当时在存在惰性有机溶剂的情况下，进行一步反应；或者，[C]当通式(I)中的X是亚甲基，将通式(VI)所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VI)其中R1、R2、R3和R6含义如前所述，Y是亲核取代基团，诸如氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酰基或甲苯磺酰基，与吗啉(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在加入或不加入碱，适当时存在惰性溶剂的条件下进行反应。化合物(VI)的制备可以通过，例如，用通式(VIII)所示化合物其中R1，R2，R3和R6含义如前所述，和溴化剂诸如N-溴琥珀酰亚胺，优选在惰性溶液中进行反应，得到通式(IX)所示化合物将具有亲核取代基团的后者直接或者按照文献中所述的常规方法进一步转变之后，与吗啉(VII)反应。或者，[D]将通式(n)所示的醛与通式(X)所示的化合物，以及通式(V)所示的脒在加碱或不加碱的条件下进行反应，当适合时在惰性溶剂中进行反应，o(VII)R3——O—C——CH=C——X—Z(X)其中RX和Z含义如前所述。为制备本发明的通式(I)所示化合物，其中X是亚甲基，Z是吗啉基，可将通式(xi)所示的氯乙酸酯与吗啉(vii)反应来制备相应的e-酮羧酸酯(in)其中W含义如前所述。作为起始原料的2-溴-4-氟_苯甲醛(II)可通过商业途径获得。用作起始原料的e-酮羧酸酯(III)是公知的，或者是能够从文献公布的已知方法中类推制得的[如，D.Borrmann，〃UmsetzungvonDiketenmitAlkoholen，Phenolen皿dMerc即tanen〃，in〃MethodenderorganischenChemie〃(Houben_Weyl)，vol.VII/4，230ff(1968);Y.0ikawa，K.Suganound0.Yo固itsu，J.Org.Chem.43，2087(1978)]。化合物(V)是已知的，并可根据W0-A-99/54326和W0-A-99/54329的描述来制备。吗啉(VII)可通过商业途径获得。化合物(VIII)和(X)可根据W0-A-99/54326中描述的步骤[A]或[B]制得。所有的惰性有机溶剂都适用于A、B、C和D步骤。其中优选的包括醇如，甲醇、乙醇、异丙醇，醚如二恶烷、二乙醚、四氢呋喃、乙二醇单甲醚，乙二醇二甲醚，羧酸诸如冰醋酸、或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、妣啶和六甲基磷酰三胺。反应温度可以在相当宽的范围内变化。通常使用20至IJ15(TC之间的温度，但优选的是在所选溶剂的沸点温度。反应可以在大气压下进行，也可以在高压下进行。通常在大气压下进行。反应可以在加入或者不加入酸或者碱的环境下进行；但是，在弱酸诸如醋酸或者蚁酸等的存在下进行反应是较好的。由于本发明式(I)或(la)化合物或其盐或其水合物脂溶性强水溶性差，因此，含该化合物的制剂，在人体内的溶出速率比较低，影响药物的生物利用度。由此而来，就需要对式(I)或(la)化合物或其盐或其水合物的溶解度进行改进，保证药物口服后药物的释放，使药物能更有效的被吸收，以提高药物的生物利用度。本发明的目的在于提供一种溴苯基_取代的噻唑二氢嘧啶(通式(I)或(la)所示的化合物)、其盐或其水合物的固体分散体，可提高通式(I)或(Ia)所示的化合物、其盐或其水合物在不同介质中的溶出度，保证制剂的生物利用度。为了实现本发明目的，本发明的溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶(通式(I)或(Ia)所示的化合物)、其盐或其水合物的固体分散体，包括溴苯基_取代的噻唑二氢嘧啶(式
发明内容(I)或(la)化合物或其盐或其水合物，以及一种或多种基质。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R1是邻-溴，R2是对_氟，R3是C「C4烷基，R6是噻唑_2_基，X是亚甲基，和Z是吗啉基。优选地，在本发明的通式(I)和(la)所示的化合物中R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是甲基或乙基，R6是噻唑_2_基，X是亚甲基，以及Z是吗啉基。本发明式(I)或(la)所示化合物的盐的酸根基团包括不限于无机酸(如盐酸，硫酸等)；有机酸(如维生素C、柠檬酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等)。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。本发明所述基质包括高分子聚合物、有机酸类、水溶性小分子化合物以及其他亲水性辅料。所述的高分子聚合物为直链或支链或环状或嵌段聚合物，包括并不局限于聚乙二醇类(Mw:1000-20000)、聚维酮类(Mw:10000-700000)、聚氧乙烯类(Mw:100000-7000000)、泊洛沙姆(Mw:2000-20000)、卡波姆、硬脂酸聚氧乙烯酯类(Mw:500-5000)、环糊精类、纤维素类、丙烯酸树脂类、嵌段共聚物类，其中纤维素类选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素；丙烯酸树脂类选自EudragitL100、EudragitS100、I、II、III号聚丙烯酸树脂。所述有机酸类包括不限于柠檬酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸。所述水溶性小分子化合物包括不限于糖类物质(如蔗糖、葡萄糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇等)、尿素等。所述其他亲水性辅料包括不限于改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶。基质在固体分散体中的比例为5%-99%(w/w)。本发明还可选择性包括增溶剂以及稳定剂。本发明所述的增溶剂包括酸类物质和表面活性剂，酸性物质选自盐酸、硫酸、维生素C、柠檬酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸。表面活性剂可以为十二烷基硫酸钠、吐温(包括吐温20，21，40，60，61，65，80，81，85，120)、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、PEG-8辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、维生素C。增溶剂在固体分散体中的比例为0%-50%(w/w)。本发明中的稳定剂为含_NH2或(和)-0H的化合物，包括不限于甲葡胺、谷氨酸、天冬氨酸等。本发明所述的通式(I)或(Ia)所示的化合物、其盐或其水合物的固体分散体的制备方法可为溶剂法、熔融法、溶剂_熔融法或表面分散法。本发明所述的溶剂法是将通式(I)或(Ia)所示的化合物或其盐或其水合物与基质(需要时可以一起加入增溶剂和/或稳定剂)溶解在适宜溶剂中，如乙醇、丙酮、氯仿，再通过旋转蒸发、加热、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥快速挥去溶剂制备。本发明所述的熔融法是将通式(I)或(Ia)所示的化合物或其盐或其水合物与基质(需要时可以一起加入增溶剂和/或稳定剂)加热熔融，再急剧冷却固化。本发明所述的溶剂-熔融法是以少量溶剂，如乙醇、丙三醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙腈溶解通式(I)或(Ia)所示的化合物或其盐或其水合物(需要时可以一起加入增溶剂和/或稳定剂)后，加入加热熔融的基质(需要时可以一起加入增溶剂和/或稳定剂)中挥干溶剂冷却。本发明所述的表面分散法是将药物与基质(需要时可以一起加入增溶剂和/或稳定剂)混合，经研磨粉碎、球磨粉碎、胶体磨粉碎制备。本发明的固体分散体可以进一步制成各种药用制剂，其可以通过口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道等方式给药，优选为口服、肌注、腹膜内或静脉内给药，其中优选的剂型为散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、滴丸剂、注射液、冻干粉剂、大输液等，最优选为胶囊剂。本发明通式(I)或(Ia)所示的化合物、或其盐或其水合物的固体分散体的胶囊剂，便于患者口服，并可提高通式(I)或(Ia)所示的化合物、其盐或其水合物在水中的溶解度。胶囊剂的组分及重量含量为通式(I)或(Ia)所示的化合物、其盐或其水合物的固体分散体的含量为所述药物组合物制剂重量的1-约90%;黏性物质的含量为所述组合物重量的1-约10%，适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，其中聚维酮、羟甲基纤维素是优选的；填充剂的含量为所述组合物重量的10-约90%，填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，其中微晶纤维素、预胶化淀粉是优选的；助流剂的含量为所述组合物重量的0.1-约4%，适合的助流剂包括微粉硅胶、滑石粉，其中微粉硅胶是优选的；润滑剂的含量为所述组合物重量的0.1-约4%，适合的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，其中硬脂酸镁是优选的；崩解剂的含量为所述组合物重量的0.1-约6%，适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，其中交联羧甲基纤维素钠是优选的。还可以包含组合物重量0_20%的生物利用度促进剂。本发明所述的胶囊剂的制备方法可以以常规湿法制粒方式、干法制粒或者直接混合的方式，将通式(I)或(Ia)所示的化合物、其盐或其水合物的固体分散体与其它一种或多种非活性成分制备成分散均匀的颗粒/粉末，然后将得到的颗粒/粉末填充到胶囊。本发明的溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶类化合物、其盐或其水合物的固体分散体，可提高溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶类化合物、其盐或其水合物在不同介质中的溶出度，提高口服给药溶出情况，保证药物在病人体内的溶出速率相对稳定，能够保证药物平稳被吸收，同时能够达到相对稳定的生物利用度。本发明的固体分散体可用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎药物中的应用。具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1本实施例固体分散体包括乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑_2_基)_6_(4-吗啉甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(GLS4)、十二烷基硫酸钠、PVP(Mw:50000)，三者比例为i:o.i:8。其制备方法为溶剂法，如下将乙基4-(2_溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4_吗啉甲基)_1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯、十二烷基硫酸钠、PVP溶解于乙醇中，6(TC旋转蒸发挥去乙醇即得。实施例2本实施例固体分散体包括乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑_2_基)_6_(4-吗啉甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、基质PEG(Mw:6000)，三者比为1:1:2。其制备方法为溶融法，如下将乙基4-(2_溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)-l，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、PEG于IO(TC加热熔融，混匀后迅速倾于_201:预冷的不锈钢板上-2(TC冷冻0.5h，将其取出室温真空干燥24h即得。实施例3本实施例固体分散体包括乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑_2_基)_6_(4-吗啉甲基)-l，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯、泊洛沙姆(Mw:8000)，二者比为2:1。其制备方法为溶剂_溶融法，如下将乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)_1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯溶于少量丙酮中，再加入6(TC熔融的泊洛沙姆中，6(TC旋转蒸发0.5h，迅速将之倾于-20°〇预冷的不锈钢板上-2(TC冷冻0.5h，将其取出室温真空干燥24h即得。实施例4本实施例固体分散体包括乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)_6_(4_吗啉甲基)-l，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯、甘露醇和微粉硅胶，三者比为1:3:0.1。其制备方法为表面分散法，如下将乙基4_(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸酯、甘露醇与微粉硅胶置球磨机中研磨lOh，将其取出室温真空干燥24h即得。实施例5本实施例为胶囊剂，包括实施例1-4任意一种方式制备的固体分散体、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚维酮。物料用量(g)比例实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体17.505%微晶纤维素105.0030%预胶化淀粉210.0060%聚维酮K307.002%交联羧甲基纤维素钠3.501%硬脂酸镁1.750.5%微粉硅胶5.251.5%纯化水适量_350.0(1000粒)100%将实施例1-4任意一种方式制备的固体分散体和微晶纤维素、预胶化淀粉过筛后混合均匀，加入聚维酮K30溶液，制粒后干燥，水分3.5%，将微粉硅胶和交联羧甲基纤维素钠加入干燥颗粒，混合均匀，最后将硬脂酸镁加入混合5分钟，得总混颗粒，填充胶囊。实施例6本实施例为胶囊剂，包括实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶。物料用量(g)比例实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体150.0050%微晶纤维素84.0028%乳糖42.0014%羟丙甲基纤维素9.003%泊洛沙姆6.002%交联羧甲基纤维素钠3.001%硬脂酸镁1.500.5%微粉硅胶4.501.5%_300(1000粒)100%将实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体和微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、交联羧甲基纤维素钠干法制粒后与硬脂酸镁、微粉硅胶混合，灌胶囊。实施例7本实施例为胶^素、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸l天:0134]:0135]:0136]:0137]:0138]:0139]0140]剂，包括实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体、微晶纤维孝物料实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁微粉硅胶用量(g)270.0021.003.001.504.50比例90%7%1%0.5%1.5%0141]300(1000粒)100%0142]将实施例l-4任意一种方式制备的固体分散体和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素内、硬脂酸镁、微粉硅胶混合后直接灌胶囊。0143]试验例0144]本试验例在于研究本发明二氢嘧啶类化合物的固体分散体的溶解度及溶出速度。0145]分别对乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-(4-吗啉甲基)-1，4-二P密啶-5-羧酸酯(GLS4)及其固体分散体进行溶解度测试，具体结果如表3。0146]表30147]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本发明的固体分散体在各种介质中的溶出速率明显高于GLS4游离碱。溶出速度及溶解度的测定参考中国药典2005版附录XC溶出度测定法第二法，量取750mL蒸馏水或8PBS缓冲液置溶出杯中，温度保持(37±0.5)°C;加入各种新技术处理后药物样品，相当于GLS445mg，桨速lOOrpm，分别于lOmin，20min，30min，60min取样5mL。迅速用0.45ym微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液取续滤以无水乙醇二倍稀释后以HPLC法测定药物浓度。计算溶解度及溶出速度。结果见表4。表4不同样品在p朋.8缓冲液中的溶出速率取样时间浓度(ug/ml)(min)GLS4GLS4-PVPk30固体分散体U:8)-实施例1100.198.8300.228.5GLS4游离碱溶出速率较低，本发明的固体分散体其溶出速率明显提高。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。权利要求一种式(I)或(Ia)所示化合物或其盐或其水合物的固体分散体其中R1是邻-溴，R2是对-氟，R3是C1-C4烷基，R6是噻唑基-2-基，X是亚甲基，以及Z是吗啉基，其特征在于，包括通式(I)或(Ia)化合物或其盐或其水合物，及一种或多种基质。F2009102612069C00011.tif2.根据权利要求l所述的固体分散体，其特征在于，所述的式(I)或(la)所示化合物中W是甲基或乙基。3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于，所述基质为高分子聚合物、有机酸类、水溶性小分子化合物或其他亲水性辅料。4.根据权利要求l-3任意一项所述固体分散体组合物，其特征在于，基质在固体分散体中的比例为5%-99%(w/w)。5.根据权利要求l-4任意一项所述固体分散体，其特征在于，其还包括一种或多种增溶剂、稳定剂。6.权利要求5所述的固体分散体，其特征在于，包括如下组分及重量百分含量式(I)或(Ia)化合物或其盐或其水合物1-95%，基质5-99%，增溶剂0-50%，稳定剂0-50%。7.制备权利要求l-6任意一项所述的固体分散体的方法，其特征在于，通过溶剂法、熔融法、溶剂_熔融法或表面分散法获得。8.包含权利要求l-6所述固体分散体的药物组合物，其特征在于，包括如下重量百分含量的组分式(I)或(Ia)化合物或其盐或其水合物的固体分散体1%90%和药用非活性成分10%99%。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、细颗粒剂、滴丸剂、注射剂、冻干粉针剂、大输液或其他各种剂型。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述胶囊剂包括如下组分及重量百分含量式(I)或(la)化合物或其盐或其水合物的固体分散体1-90%;粘合剂1-10%;填充剂10-40%助流剂0.1-4%润滑剂0.1-4%崩解剂0.1-6%生物利用度促进剂0_20%。全文摘要本发明提供了一种溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶、其盐或其水合物的固体分散体及其药用制剂，可提高溴苯基-取代的噻唑二氢嘧啶化合物、其盐或其水合物在不同介质中的溶出度，保证制剂的生物利用度。文档编号A61P31/12GK101744823SQ20091026120公开日2010年6月23日申请日期2009年12月17日优先权日2008年12月17日发明者周波,张志勇,杨晓容,王雪峰,陈航平申请人:张中能