一种具有抗肝损伤活性的药物组合物及其应用
【专利说明】
[0001] 说明书
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗肝损伤活性的药物组合物及其应 用。
【背景技术】
[0003] 病毒感染、药物或化学毒物、酗酒等因素均会引起肝损伤，进而诱发肝炎、肝硬化 甚至肝癌，严重影响生活质量和健康水平。一些常用的保肝抗炎药物包括：细胞膜保护剂， 例如多烯磷脂酰胆碱；解毒保肝药：例如水飞蓟素、谷胱甘肽等；抗炎保肝药，包括甘草酸 制剂、己酮可可碱等；利胆保肝药，例如S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。而通过合理的药物 配伍，达到多途径、多靶点的综合作用在治疗肝脏疾病的临床实践中取得了很好的效果。
[0004] 近年研宄显示多种中药成份联用具有保肝抗炎的作用。例如中国专利申请 CN1977887A公开了由水飞蓟宾/水飞蓟素与苦参、丹参组成的肝炎治疗药物，CN1730023A 公开了由叶下珠、苦参、甘草提取物与人参茎叶总皂苷组成的抗肝炎病毒的中药制剂。熊去 氧胆酸也是具有利胆保肝效果的药物，例如中国专利申请CN103385880A公开了含有熊去 氧胆酸和维生素的利胆保肝药物。
[0005] 叶下珠为大戟科叶下珠属植物，具有平肝明目、解毒止泻等功效。研宄发现，从叶 下珠分离出的去氢柯子酸甲酯和已短叶苏木酚酸甲酯具有抗病毒和抗乙肝表面抗原活性。
[0006] 甘草中主要的保肝抗炎活性成分是甘草酸，研宄表明，甘草酸及其代谢产物 18- β -甘草次酸能够降低氧化应激作用、稳定溶酶体、降低肝毒性和肝损害，具有显著的抗 炎保肝效果。
[0007] 熊去氧胆酸是熊胆汁酸的主要成分，能够促进胆酸代谢、稳定肝细胞膜、保护线粒 体和抑制细胞凋亡，具有利肝胆、抗氧化等作用，临床上被广泛用于各种肝病的治疗。熊去 氧胆酸价格昂贵，可通过牛羊胆酸、鹅去氧胆酸等留体化合物经过半合成工艺来制备熊去 氧胆酸。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种具有协同作用的抗肝损伤药物复方，由叶下珠提取物、甘草酸 和熊去氧胆酸组成，复方组分有效成份的重量份数比例为1~10 : 1~10 : 1~10,优选 1~5 : 1~5 : 1~2;更优选5 : 4 : 1。
[0009] 本发明复方中叶下珠提取物可以由叶下珠原药材通过常规提取方法得到，甘草酸 和熊去氧胆酸可以直接使用市售产品或通过提取、半合成方式获得。本复方可以添加适当 的制药辅料，制成口服或注射用制剂，包括但不限于口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、散剂或粉 针剂。
[0010] 本发明复方中叶下珠原药材可以购买市售原料并在使用前进行鉴定。叶下珠提取 物的制备方法为：将叶下珠在室温下粉碎，用乙醇/水混合溶液回流提取，过滤，合并滤液， 减压浓缩成浸膏，真空干燥，粉碎成细粉即可。提取溶剂乙醇与水体积比为1~20 : 20~ 1，优选乙醇与水体积比为1 : 1。
【具体实施方式】
[0011] 本发明复方中叶下珠原药材购自宁波海曙千草生物科技有限公司，甘草酸和熊去 氧胆酸购自南京巨优科学器材有限公司。使用前均应进行药材品质和化合物结构鉴定。
[0012] 实施例1
[0013] 原料药的组成为：叶下珠提取物50克、甘草酸40g、熊去氧胆酸IOg ;
[0014] 取叶下珠原料，使用50%乙醇溶液回流提取3次，每次1小时，滤液，过滤，滤液减 压浓缩成浸膏，真空干燥，粉碎成细粉，过筛即得。取叶下珠提取物粉末50g，与甘草酸40g、 熊去氧胆酸IOg充分混匀得复方组合物。
[0015] 实施例2
[0016] 原料药的组成为：叶下珠提取物30克、甘草酸40g、熊去氧胆酸30g ;
[0017] 按实施例1的制备方法获得叶下珠提取物，并进一步制备复方组合物。
[0018] 实施例3
[0019] 原料药的组成为：叶下珠提取物10克、甘草酸50g、熊去氧胆酸40g ;
[0020] 按实施例1的制备方法获得叶下珠提取物，并进一步制备复方组合物。
[0021] 实施例4
[0022] 原料药的组成为：叶下珠提取物50克、甘草酸10g、熊去氧胆酸40g ;
[0023] 按实施例1的制备方法获得叶下珠提取物，并进一步制备复方组合物。
[0024] 实施例5
[0025] 原料药的组成为：叶下珠提取物10克、甘草酸40g、熊去氧胆酸50g ;
[0026] 按实施例1的制备方法获得叶下珠提取物，并进一步制备复方组合物。
[0027] 实施例6制剂的制备方法：
[0028] 取实施例1-5中的复方组合物，分别加入常用的药物制剂辅料，按常规制剂方法 制备口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、散剂或粉针剂。每个制剂单位中复方组合物的含量为 0.1 -IOg0
[0029] 实施例7本发明复方组合物对四氯化碳致小鼠肝损伤的保护作用
[0030] 实验动物：C57BL/6小鼠100只，体重18~22g，雌雄各半，购自扬州大学比较医学 中心，许可证号：SCXK(苏）2012-0004。
[0031] 实验试剂：相关测试所用试剂盒，包括丙氨酸氨基转移酶ALT、天门冬氨酸氨基转 移酶AST、超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px、丙二醛MDA均购自南京建成生 物工程研宄所；〇：14油溶液及其它试剂均为国产分析纯。
[0032] 实验方法：100只C57BL/6小鼠，雌雄各半，随机分为10组，每组10只，包括空白对 照组、模型对照组、给药组，其中给药组包括实施例1-5的处方以及叶下珠提取物、甘草酸、 熊去氧胆酸三种成分两两联用（I : 1)的给药处方，共8组。空白对照组和模型对照组每 天给予空白溶剂，给药组小鼠每天灌胃给药（l〇〇mg/kg)，共给药7天，末次给药2h后，除空 白对照组腹腔注射空白油剂外，其余各组均腹腔注射0. 1% CCl4油溶液10mL/kg，24h后取 血，离心8min，转速3500r/min，分离血清；同时剪取小鼠相同部位的肝脏组织，在生理盐水 溶液中进行匀浆，制成10%匀浆液，离心15min，转速3500r/min，分离上清液，将分离的血 清和肝匀浆液_20°C保存待测。血清和肝脏中各项指标采用全自动生化分析仪检测，按照试 剂盒说明操作。检测结果如表1-2所示。
[0033] 表1复方组合物对小鼠血清中ALT，AST的影响（η = 10)
[0034]
【主权项】
1. 一种具有抗肝损伤活性的药物组合物，其特征在于，包括叶下珠提取物、甘草酸和熊 去氧胆酸。
2. -种具有抗肝损伤活性的药物组合物，其特征在于，由叶下珠提取物、甘草酸和熊去 氧胆酸组成。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，叶下珠提取物、甘草酸和熊去 氧胆酸的重量份数比例为1~10 : 1~10 : 1~10,优选1~5 : 1~5 : 1~2;更优 选5 : 4 : 1。
4. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，可以添加适当的药物制剂辅 料，制成口服或注射用制剂，包括但不限于口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、散剂或粉针剂，每个 制剂单位中复方组合物的含量为〇. l-l〇g。
5. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，叶下珠提取物的制备方法为： 将叶下珠在室温下粉碎，用乙醇/水混合溶液回流提取，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏， 真空干燥，粉碎成细粉即可。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，提取溶剂乙醇与水体积比为1~ 20 : 20~1，优选乙醇与水体积比为1 : 1。
7. 权利要求1-6所述的药物组合物在制备具有抗肝损伤活性的药物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，叶下珠提取物、甘草酸和熊去氧胆酸的重 量份数比例为1~10 : 1~10 : 1~10,优选1~5 : 1~5 : 1~2;更优选5 : 4 : 1。
【专利摘要】本发明涉及一种具有抗肝损伤活性的药物组合物及其应用，所述的药物组合物包括叶下珠提取物、甘草酸和熊去氧胆酸，其重量份数比例为1～10∶1～10∶1～10，该药物组合物对于肝损伤疾病具有很好的治疗效果。
【IPC分类】A61K31-704, A61P1-16, A61K36-47, A61K31-575
【公开号】CN104873566
【申请号】CN201510292291
【发明人】谢媛, 张榜玲, 佘琳琳
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月29日