具有中空微针的制品及其制备方法
【专利说明】具有中空微针的制品及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2012年12月27日提交的美国临时专利申请61/746，198的优先权，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003]一直以来，透皮贴剂被用于易于透过皮肤吸收的小分子亲脂性药物的给药。该非侵入性的递送途径有利于许多不能进行口服递送的药物的给药，因为其允许药物直接吸收至体循环中，绕过会显著降低许多药物的生物利用率的消化和肝门静脉系统。通过大大降低患者不适、打针焦虑、医疗人员意外伤害的风险以及围绕针头处理的问题，透皮递送还克服了与皮下注射相关的许多难题。
[0004]尽管有这些诸多优点，但药物的透皮递送局限于可透过皮肤吸收的分子类别。使用常规透皮递送时，小分子盐和治疗蛋白质的递送通常不可行，因为即使是在吸收增强赋形剂的存在下，皮肤也会提供针对这些分子的有效保护屏障。
[0005]已提出基于多种设计和材料的微针(包括微刀片)药物递送装置。一些为例如在其上涂覆有药物的实心微针，另一些为例如从贮存器递送药物的中空微针。一些由金属制成，而其他一些则从硅材料蚀刻而成，又一些由诸如聚碳酸酯的塑料制成。
[0006]微针的数目、尺寸、形状和布置方式也相当不同。一些具有单根针，而其他，尤其是实心微针，每个阵列具有数百根针。大多数微针的尺寸为100微米至2mm。
[0007]微针已显示出皮内和透皮递送药物的前景，特别是当需要相对少量的药物时，诸如在疫苗或强效药物的情况中。
[0008]微针的所需益处之一当然是在适当时代替常规皮下注射针，常规皮下注射针对于许多患者而言可导致焦虑和/或疼痛。也存在将一些药物，例如疫苗递送至皮肤而不是经由肌肉注射的益处。然而，微针递送系统常常被认为递送速率相当低，因其所含的待使用药物制剂较少或需要的递送时间较长而限制了此类系统的有效性。例如，已记载使用微针的典型皮内输注具有小于30mcL/小时的低输注速率以及小于200mcL的低输注体积。
【发明内容】
[0009]由于微针结构本质上是非常小的，形成于微针中的通路(或通道)的尺寸会受到限制，因此可能难以制造微针和微针的通路。另外，使用已知的模制工艺可能难以大量生产具有多根聚合物微针的聚合物基板，其中微针具有被构造成递送物质(例如，药剂)的腔或通孔。本发明的发明人已经确定，已知的微针模制工艺都具有一定局限性，使得很难形成纵横比大于约2:I的中空微针。本发明的方法提供了用于制备具有多根中空微针的制品的精确、可再现工艺，所述多根中空微针具有高纵横比。
[0010]需要准确确定和定位腔和/或通路在微针内的位置。本发明的发明人认识到此需要并且提供了用于准确确定和定位腔和/或通路在微针内的位置的方法，使得可以在制造高保真性(即，导致制品具有近乎相同的微针形状和腔或通路形状的复制)、短周期时间和大体积(即，模具可以重复使用)中空微针阵列的工艺中使用微针。此外，中空微针可包括相对大孔的通道，所述通道提供高输注速率以将药剂递送到治疗部位中。
[0011]在一个方面，本公开提供了一种制品。该制品可包括具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板。第一侧面包括第一主表面，第一主表面限定至少一根微针从其延伸的基部。该至少一根微针包括主体、尖端和延伸到主体中的第一腔。第一腔包括第一末端和在第一侧面上的开口。第二侧面包括第二主表面，该第二主表面包括延伸到所述至少一根微针的主体中的第二腔。第二腔包括第二末端和在第二侧面上的第二开口。第一末端与第二末端间隔开。穿过基板的直线可在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板。在任何实施例中，第一腔末端与第二腔末端之间的最短距离可为约I微米至约500微米，包括端值在内。
[0012]在另一方面，本公开提供了一种制品。该制品包括具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板，其中第一侧面包括具有从其延伸的至少一根微针的第一主表面，该至少一根微针包括主体和第一开口，其中第二侧面包括具有第二开口的第二主表面。该制品还包括从第一开口延伸到第二开口的通道，该通道具有从第一开口延伸的第一通道段、从第二开口延伸到基板中的第二通道段、以及在第一通道段与第二通道段之间延伸的第三通道段。第一通道段具有第一内部表面形貌，第二通道段具有第二内部表面形貌，并且第三通道段具有第三内部表面形貌。第三内部表面形貌与第一内部表面形貌能够经目测分辨。在任何实施例中，第三内部表面形貌与第一内部表面形貌和第二内部表面形貌能够经目测分辨。在上述实施例的任一个中，通道可与微针尖端间隔开。
[0013]在另一方面，本公开提供了一种方法。该方法可包括模制材料以形成具有第一侧面和背对第一侧面的第二侧面的基板。第一侧面包括第一主表面，该第一主表面限定多根微针从其延伸的基部；其中多根微针中的每根微针包括主体、尖端和延伸到主体中的第一腔。第二侧面包括第二主表面，该第二主表面包括多个第二腔，每个第二腔延伸到多根微针中的一根微针的主体中。穿过基板的直线可在第一腔中的第一点处进入基板并在第二腔中的第二点处离开基板。该方法还包括附连基板，对准(registering)至少一根微针的位置，并形成穿过多根微针中的一根微针的中空通道，其中形成中空通道包括在第一腔与第二腔之间形成通道。在任何实施例中，对准至少一根微针的位置可包括对准多根微针中的每根微针的位置。在上述实施例的任一个中，形成中空通道可包括使用烧蚀工艺、熔融工艺或机械钻孔工艺。在上述使用烧蚀工艺的实施例的任一个中，该方法还可包括使用掩模元件来限定烧蚀工艺的目标。在上述实施例的任一个中，该方法还可包括使多根微针中的至少一根微针成像。
[0014]在另一方面，本公开提供了一种方法。该方法可包括模制材料以形成基板。基板可包括第一主表面，该第一主表面包括从其延伸的多根微针，每根微针包括第一腔；以及背对第一主表面的第二主表面，该第二主表面包括多个第二腔。模制材料包括在第一腔与第二腔之间形成变薄的区域。穿过材料的直线可在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板。该方法还可包括将电磁辐射引向第一主表面并使用成像装置来捕获第二主表面的图像，或者将电磁辐射引向第二主表面并使用成像装置来捕获第一主表面的图像；并且使用所述图像来处理多根微针中的两根或更多根微针。在任何实施例中，处理两根或更多根微针可包括在多根微针的第一腔与第二腔之间形成通孔，或可包括将组合物施加到多根微针。
[0015]如本文所用，某些术语应理解为具有如下所示的含义:
[0016]“微针”是指与制品相关的特定结构(例如，长度小于或等于约2000微米)。微针具有微观特征结构，并被设计用于刺穿角质层以促进治疗剂的透皮递送或透过皮肤的流体取样。举例而言，微针可包括针或针状结构(包括微刀片)，以及能够刺穿角质层的其他结构。
[0017]“中空微针”是指具有从微针上与基部间隔开的位置延伸到微针的至少基部的通孔的微针。中空微针包括从基板延伸的微针，所述基板具有一直延伸穿过其中的通孔。
[0018]“实心微针”是指不具有从微针上与基部间隔开的位置延伸到微针的至少基部的通孔的微针。然而，实心微针可具有延伸到微针主体中但不穿过微针主体的一个或多个腔，如本文所述。
[0019]“腔”是指例如位于基板表面中的盲端腔，诸如凹陷、陷坑、凹坑、凹处、凹缺或凹
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[0020]本发明的特征和优点应通过考虑优选实施例的详细描述以及所附权利要求书而进行理解。结合本发明的各种示例性实施例可在下文描述本发明的这些和其他特征及优点。本发明的上述
【发明内容】
并非意图描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下附图和详细描述更具体地举例说明了示例性实施例。
【附图说明】
[0021]图1A是根据本公开的微针阵列制品的一个实施例的第一侧面的透视图。
[0022]图1B是图1A的微针阵列制品的一根微针的细部图。
[0023]图2A是图1A的微针阵列制品的第二侧面的平面图，示出根据本公开的第二腔的多个实施例。
[0024]图2B是图2A的制品的一个第二腔的细部图。
[0025]图3是图1A的微针阵列制品的一部分的剖视图。
[0026]图4是具有以不平行角度延伸到微针中的第一腔和第二腔的微针的一个实施例的剖视图。
[0027]图5是具有以平行角度延伸穿过微针的第一腔和第二腔的微针的一个实施例的剖视图，示出在第二腔中的第一点处进入基板并在第一腔中的第二点处离开基板之后仅穿过基板一次的直线。
[0028]图6是根据本公开的用于制备微针阵列制品的模具的一个实施例的示意性剖视图。
[0029]图7是根据本公开的用于对准至少一根微针的位置的方法的一个实施例的框图。
[0030]图8是用于制备具有穿过至少一根微针的通道的微针制品的方法的一个实施例的框图。
[0031]图9是用于对准微针位置的第一子系统的一个实施例的示意性侧视图，该子系统为根据本公开的用于形成穿过微针的中空通道的系统的一部分。
[0032]图10是用于在微针中形成通孔的第二子系统的一个实施例的示意性侧视图，该子系统为根据本公开的用于形成穿过微针的中空通道的系统的一部分。
[0033]图11是根据本公开的具有延伸穿过其中的通道的中空微针的一个实施例的示意性剖视图，该通道包括第一通道段、第二通道段和第三通道段。
[0034]图12是根据本公开的包括第一腔的微针的另选实施例的细部图。
[0035]尽管上述各图示出了本公开的若干个实施例，但是如讨论所述，还可以想到其他的实施例。在所有情况下，本公开仅示例性而非限制性地展示了本发明。应当理解，本领域的技术人员可以设想出许多其他的属于本发明原则的范围和实质内的修改形式和实施例。附图可未按比例绘制。
【具体实施方式】
[0036]本公开整体涉及包括微针的制品及其制备方法。在一个方面，本公开具体提供了制备包括中空微针的制品的方法。有利地，本公开的工艺可以提供以下能力:在所得的模制制品中可靠地复制模具形状、生产具有一致高度的微针、生产具有微观尖端尺寸(例如，小于约20微米)的微针、以及以经济方式生产中空微针阵列。甚至更有利地，该方法可用于制备具有特别高纵横比(例如，大于2: I并且最多至约5: I)的中空微针。
[0037]在另一方面，本公开具体提供了包括模制微针的制品，所述微针具在微针主体中形成变薄区域的第一腔和第二腔。可利用变薄的区域以便于获得腔的图像，该图像可同时或随后用于对准微针在制品上的位置。有利地，使腔成像可以用于将组合物加载到所述腔的一个或多个中，和/或其可以用于引导从包括第一腔和第二腔的微针生产中空微针的过程。
[0038]在另一方面，本公开具体提供了使用激光器生产具有中空微针的制品的经济且高度可再现的方法。有利地，激光器可与掩模元件一起使用以在多根微针(包括，例如高纵横比微针)中同时形成中空通道。
[0039]在本申请中，所得的模制制品称为中空微针阵列，其在形成延伸穿过每根微针的通道后可用作递送药物组合物的治疗装置。该中空微针阵列在其使用时被称为治疗装置。然而，本公开不应被不当地限于中空微针阵列。按照本公开的方法和工序设想其他微观结构制品，例如，诸如柱形柱、微电子器件、电连接器、医用微流体器件、燃料喷雾器、和光电装置。
[0040]本公开涉及微针的生产，更具体地讲涉及中空微针的生产。烧蚀工艺(例如，激光钻孔)用于形成穿过微针的开放式通道。为了提高在由聚合物材料制成的微针中成功形成通道的概率，增加设计特征以使形成通道所必须移除的聚合物材料的量最小化。有利地，此改进还使形成每个通道的周期时间减少。
[0041]图1A描绘了包括多根微针20的制品10的一个实施例的第一侧面14的透视图。制品10包括其上排列有多根微针20的基板12。在图1A的例示的实施例中，该制品包括具有十八根微针的阵列。然而，也可以设想微针20的其他布置方式和数目。
[0042]微针20是间隔开的。在任何实施例中，相邻微针20之间的距离“d”可为约2mm。在任何实施例中，基板12可为盘形的，如图1A所示，并且其可具有约1.27cm2的面积。在任何实施例中，微针20可以分布在约1.42cm2的面积上，如使用微针20的最外行的周边测量。该构造具有约13个微针/cm2的微针密度。
[0043]图1B示出图1A的制品10的微针20中的一个的细部图。每根微针20具有从基部24延伸到尖端26的主体22。主体22可具有例如大约500 ym的高度。第一腔30延伸到微针20中邻近尖端26。每个第一腔30在微针20的倾斜侧壁28上具有第一开口 32 (与皮下注射针类似)和第一末端(未示出)。定位在倾斜侧壁28上的第一开口 32的构造有助于在插入微针20时防止组织堵塞。第一腔30可具有至少约10 μm的平均直径。
[0044]一般来讲，包括微针阵列的制品10包括多根微针20。图1示出包括十八根微针20的微针阵列制品10。每根微针20的主体22具有高度h，高度h为从微针20的尖端26到微针基部24的长度。单根微针20的高度或微针阵列上所有微针的平均高度均可称为微针高度。在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约100至约3000微米、约100至约1500微米、约100至约1200微米、或约100至1000微米的高度。
[0045]图1中所描绘的微针20具有渐缩的圆锥形状。然而，微针可具有多种另选的形状，如本文所述。图12示出本公开的具有另选的形状的微针的一个实施例的细部图。在该实施例中，微针20具有渐缩的正方形棱锥形状。根据本公开，微针20具有从基部24延伸到尖端26的主体22。主体22还包括渐缩壁28，其中第一腔30从第一开口 32延伸到主体22中。
[0046]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约200至约1200微米、约200至约1000微米、约200至约750微米、或约200至约600微米的高度。
[0047]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约250至约1500微米、约500至约1000微米、或约500至约750微米的高度。
[0048]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约800至约1400微米的高度。
[0049]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约500微米的高度。
[0050]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约3000微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1500微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1200微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1000微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约750微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约600微米的高度。
[0051]在一些实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约100微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约200微米的高度。在其他实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约250微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约500微米的高度。在另外的实施例中，多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有大于约800微米的高度。
[0052]在一个方面，本公开提供了包括多根实心微针的制品(即，“实心”微针不包括从制品的第一侧面穿过微针主体延伸到制品的第二侧面的通孔)。在任何实施例中，多根实心微针中的每根微针(或所有多根实心微针的平均值)具有约100至约1500微米、约100至约1200微米、约200至约1000微米、约200至约75