合物(诸如医用级聚碳酸酯或LCP)的注模，随后进行激光钻孔形成微针的通道，从而制备中空微针阵列。用于将聚合物材料模制成本公开的实心微针制品的模制工艺的非限制性实例可见于美国专利8，088, 321 (Ferguson等人)以及美国专利申请公布2012/0258284 (Rendon)和2012/0041337 (Ferguson等人)，这些文献中的每一篇全文以引用方式并入本文。
[0084]在一些实施例中，微针材料可为(或可包括)可生物降解的聚合物材料，优选医用级可生物降解的聚合物材料。示例性类型的医用级可生物降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PGA和PLA共聚物、聚酯-酰胺聚合物(PEA)。
[0085]在一些实施例中，微针可由可溶解的、可降解的或可分解的材料(本文称为“可溶解的微针”)制备。可溶解的、可降解的或可分解的材料是在使用过程中溶解、降解或分解的任何固体材料。具体地讲，“可溶解的微针”在角质层下面的组织中充分地溶解、降解或分解，使得治疗剂能够释放到组织中。治疗剂可涂覆到可溶解的微针上或掺入到可溶解的微针中。在一些实施例中，可溶解的材料选自碳水化合物或糖。在一些实施例中，可溶解的材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施例中，可溶解的材料选自透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、麦芽糖糊精、以及它们的组合。
[0086]在任何实施例中，微针可由任何上述材料中的两种或更多种的组合制成(或包括这些材料的组合)。例如，微针的尖端可以是可溶解的材料，而微针的其余部分为医用级聚合物材料。
[0087]本公开的微针阵列制品中的一根微针或多根微针可具有能够刺穿角质层的多种形状。在实施例的一些中，多根微针中的一根或多根可具有正方形棱锥形状、三角棱锥形状、阶梯式棱锥形状、圆锥形形状、微刀片形状或皮下注射针形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有正方形棱锥形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有三角棱锥形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有阶梯式棱锥形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有圆锥形形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有微刀片形状。在任何实施例中，多根微针中的一根或多根可具有皮下注射针形状。在任何实施例中，微针阵列制品可包括具有上述微针形状中的任意两种或更多种的组合的微针阵列。微针阵列制品中任一根微针的形状可为对称或非对称的。微针阵列制品中任一根微针的形状可为截顶的(例如，多根微针可具有截棱锥形状或截圆锥形状)。在优选实施例中，微针阵列制品中的多根微针中的每根微针具有正方形棱锥形状。
[0088]在任何实施例中，微针阵列制品中的多根微针中的每根微针为实心微针(即，微针不包括通孔)O在任何实施例中，实心微针阵列制品中的多根实心微针中的每根微针可具有正方形棱锥形状、三角棱锥形状、阶梯式棱锥形状、圆锥形形状或微刀片形状。在优选实施例中，实心微针阵列制品中的多根实心微针中的每根微针具有正方形棱锥形状。
[0089]在一些实施例中，微针阵列中的多根微针中的每根微针为中空微针(即，微针包含穿过其的中空孔)。中空孔可从微针基部到微针尖端，或者该孔可从微针基部到与微针尖端偏置的位置。在任何实施例中，中空微针阵列中的多根中空微针中的一根或多根可具有圆锥形形状、圆柱形形状、正方形棱锥形状、三角棱锥形状或皮下注射针形状。
[0090]在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有圆锥形形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有圆柱形形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有正方形棱锥形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有三角棱锥形状。在任何实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的一根或多根微针可具有皮下注射针形状。在优选实施例中，中空微针阵列制品中的多根中空微针中的每根微针具有常规皮下注射针的形状。
[0091]本公开的微针阵列制品可通过聚合物(诸如医用级聚碳酸酯或LCP)的注模来制造。通常，这些工艺使用模具来形成具有从其延伸的微针的基板。
[0092]图6描绘了根据本公开的用于形成包括微针的制品的示例性模具组件600的侧视图。该模具组件包括第一模具半部70，该第一模具半部与第二模具半部65接触。突出部82从第一模具半部70向外延伸，以在模制微针中形成第一腔(参见图3的第一腔30)。突出部80从第二模具半部65向外延伸，以在模制微针中形成第二腔(参见图3的第二腔40)。熔融聚合物材料填充第一模具表面和第二模具表面的平坦表面之间的区域。由于突出部颈部与腔表面之间的空间，熔融聚合物材料将分别填充突出部80和82周围的空间，进入腔60的顶端。第一模具表面与第二模具表面的平坦表面之间的长度85可限定所得模制制品的基板的厚度。在任何实施例中，基板为约0.5mm至约1.0mm厚。本领域的普通技术人员将会知道，具有其他厚度的基板可用于某些应用。在熔融聚合物材料冷却并硬化之后，使模具半部分离并移出所得的模制制品(例如，中空微针阵列)。
[0093]在本公开的任何实施例中，第一模具半部和/或第二模具半部包括以下模具材料的至少一种:钢、钢合金、铝、铝合金、镍、镍合金、铜、铜合金、铍铜、铍铜合金、或它们的组入口 O
[0094]突出部可以使用例如铣削、切割、磨削、化学蚀刻、电极放电加工、电化学蚀刻、激光烧蚀、聚焦离子束加工、或它们的组合进行加工。铣削工具可用来切割突出部，包括例如正方形端或圆形端铣削加工切割器、合适的锥形切割或磨削轮等。
[0095]使第一模具半部和第二模具半部经由物理手段，使用例如用于对齐模具半部的侧面和/或分模锥形锁接触在一起。涉及机械手段的主动对齐用于对准(即，各个突出部在它们各自的腔内对齐)模具半部。在一个实施例中，对准小于10、7、5、4、2、或甚至Ιμπι。
[0096]使用本文所述的模具半部，可以设想如本领域已知的各种模制技术，包括例如:压缩模制、热压印、热塑性(TP)或热固性(TS)注模(IM)、注射-压缩模制(ICM)、粉末注模(PM)、液体注模(LIM)、反应性注模(RIM)、陶瓷注模(CIM)、金属注模(MIM)和浇铸挤出。
[0097]在一个实施例中，可能希望向第一模具半部中的熔融聚合物材料添加压缩力或精压以便帮助填充腔，诸如美国专利申请公布2008/0088066 Al (Ferguson等人)中所述。关于注射压缩模制的另外的细节可见于美国专利4，489, 033 (Uda等人)、4，515, 543 (Hamner)和 6，248，281 (Abe 等人)。
[0098]所得的模制制品(例如，微针阵列制品)可由多种材料制成。材料选择可以基于多种因素，包括材料准确复制所需图案的能力；当形成为中空微针阵列时，材料的强度和韧性；材料与例如人类或动物皮肤的相容性；材料与预期会接触中空微针阵列的任何流体的相容性等。
[0099]用于本公开的中空微针阵列制品的合适的聚合物材料可包括，例如:聚碳酸酯、环状烯烃共聚物、液晶聚合物、聚丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酯、聚酰胺、聚酰胺酰亚胺、聚醚醚酮、聚醚酰亚胺、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯硫醚、缩醛、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-丁二烯苯乙烯、或它们的组合。
[0100]优选地，聚合物材料具有以下特性中的一种或多种:高拉伸断裂伸长率、高冲击强度和高熔体流动指数。在一个方面，根据ASTM D1238测量的熔体流动指数(条件:300°C，1.2kg重量)大于约5克/10分钟。根据ASTM D1238测量的熔体流动指数(条件:300°C，1.2kg重量)大于约10克/10分钟，或甚至介于约20克/10分钟与30克/10分钟之间。在一个方面，根据ASTM D638测量的拉伸断裂伸长率(2.0英寸/分钟)大于约100%。在一个方面，根据ASTM D256测量的“悬臂梁缺口”冲击强度(73° F，23°C )大于约5英尺-镑/ 英寸(265J/m)。
[0101]根据所用的模制技术，对模具组件进行加热以使聚合物材料片材熔化或者将熔融材料注入模具组件中。将第一模具半部和/或第二模具半部加热至高于聚合物材料的软化温度可使得聚合物材料基本上填充模具组件中的腔和微米特征结构。重要的是，不允许聚合物材料在填充微米特征之前基本上冷却，这是因为其在熔融材料完全填充和阻止进一步流动之前可能“覆盖(skin over) ”腔或在腔中固化。
[0102]“软化温度”是指当聚合物材料经受普通力时，例如在所得的模制制品从模具半部脱离期间遇到的那些力，聚合物材料会软化和变形的温度。这可以便利地通过Vicat软化温度加以测量，其测量平端针刺入受试样品(在例如针上50N载荷和120°C /小时升温速率的条件下，如ASTM D1525-00中所述)时的温度。对于无定形材料，软化温度将由材料的玻璃化转变控制，并且在一些情况下，玻璃化转变温度将基本上等同于Vicat软化温度。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过使用10°C /分钟的典型扫描速率的差示扫描量热法来测量玻璃化转变温度。
[0103]其中可以表征本公开的所得模制制品(例如，中空微针)的一种方式是通过高度。中空微针的高度可以从相对平坦的所得模制制品支撑基部测量。在一个实施例中，中空微针的高度为3000 μπι或更小、2500 μπι或更小、2000 μπι或更小、1500 μπι或更小、1000 μπι或更小、750 μ m或更小、500 μ m或更小、300 μ m或更小、或者甚至100 μ m或更小，如从中空微针的基部到顶端测量。在一个实施例中，中空微针的高度大于第一模具半部中的对应腔长度的90%，或甚至大于约95%。中空微针在从模具组件中顶出时可能轻微变形或伸长。如果模制的材料尚未冷却至其软化温度以下，则这种状况最为突出，但甚至在材料冷却至其软化温度以下之后仍然有可能发生。在一个实施例中，中空微针的高度小于第一模具半部中的腔长度的约115%或甚至小于约105%。在一个实施例中，中空微针的高度与第一模具半部中的对应腔长度基本上相同(例如，95%至105% )。
[0104]本公开的微针的一般形状是渐缩的。例如，中空微针在所得的模制制品支撑基部处具有较大基部并且远离所得的模制制品支撑基部延伸，渐缩至顶端。在一个实施例中，中空微针的形状为棱锥形的。在另一个实施例中，中空微针的形状为大体圆锥形的。
[0105]在形成包括实心微针的制品后，可任选地对这些微针中的一根或多根进行处理以产生通孔、孔或通道，从而在制品中形成一根或多根中空微针。为了完成这一点，必须精确测定每根微针在制品中的位置，使得制造通孔的工艺能够指向基板的适当位置。因此，在一个方面，本公开提供测定微针位置的方法。
[0106]图7示出用于测定根据本公开的微针的位置的方法100的一个实施例。方法100包括提供制品的步骤121，所述制品包括模制基板，所述基板具有多根从其延伸的微针，每根微针具有从基板的第一侧面延伸到微针主体中的第一腔和从基板的第二侧面延伸到微针主体中的第二腔，如本文所述。方法100还包括附连制品的步骤123。可将制品附连到例如被构造成使基板在预定义平面上(例如，经由双轴X-Y平台)或在预定义空间中(例如，经由三轴X-Y-Z平台)取向的设备，使得制品之上或之中的特定点被设置在预定义平面或空间内的限定位置处。适用于附连制品的设备的非限制性实例为与旋转平台相结合的三轴平台，可得自德国埃斯克巴克的PI miCos股份有限公司(PI miCos GmbH，Eschbach，Germany)。
[0107]在附连制品后，方法100包括对准至少一根微针的位置的步骤125。对准微针的位置可包括将电磁辐射引向制品的第一侧面或第二侧面。电磁辐射可包括相对宽的波带(例如，白光)或相对窄的波带(例如，蓝光)。电磁辐射可为紫外线波长或可见光波长或它们的组合的形式。所述方法中使用的波长应包括由用于形成基板的材料吸收或散射的至少一个波长。因此，制品中任何位置处(例如，微针的变薄区域)的基板材料的厚度差可以通过观察在所述位置处通过基板材料传输(或由基板材料反射或散射)的电磁辐射的量相对于相邻位置处的差检测到。应对电磁辐射的波长和强度进行选择，以便在基板的相对较厚的部分与基板的相对较薄的部分之间提供可检测的对比度。
[0108]在将电磁辐射引向制品的一个侧面时，可获得制品的图像(即，制品的与电磁辐射源相背对的一个侧面的图像)。即，如果将电磁辐射引向基板的第一侧面，则获得基板第二侧面的图像。相反地，如果将电磁辐射引向基板的第二侧面，则获得基板第一侧面的图像。在任何实施例中，可将电磁辐射引向基板的一个侧面(例如，第一侧面)并且可以获得同一侧面(即，第一侧面)的图像。可以使用多种成像装置获得所述图像，这些装置任选地为视觉系统的一部分。合适的成像装置的非限制性实例为CCD相机(型号KS722UP)，可购自德国芬宁的NET新电子技术股份有限公司(NET New Electronic Technology GmbH，Finning，Germany)。
[0109]图9示出用于对包括根据本公开的微针的制品进行成像的系统的一个实施例的示意性侧视图。该系统包括被构造成保持包括多根微针的制品10的设备15，其中每根微针包括主体，所述主体根据本公开具有第一腔和在其中延伸的第二腔。制品10包括第一侧面14和与第一侧面相背对的第二侧面16，其中第一侧面具有从其延伸的多根微针(未示出)。设备15被构造成使基板在预定义平面上或在预定义空间中取向，如本文所述。该系统还包括如本文所述面向制品10的第一侧面14的电磁辐射源91 (例如，光)。源91将电磁辐射(例如，白光、可见波长的光、紫外线光、近红外光、红外光)引向第一侧面14。优选地，使电磁辐射基本上聚焦。在一些实施例中，可通过光纤束(未示出)将电磁辐射递送到制品10。成像装置90 (例如，CCD相机)面向制品10的第二侧面16。成像装置90被构造成捕获通过制品10透射(和/或由制品10散射)的电磁辐射的图像。通常，成像装置90包括和/或可操作地联接到被构造成接收和分析图像的微处理器(例如，计算机，未示出)。此外，设备15可包括和/或可操作地联接到微处理器(例如，计算机，未示出)，所述微处理器可控制制品10在预定义平面或空间内的移动。
[0110]对所述图像进行分析，以确定与基板的其他位置相比具有相对较高的对比度的基板位置(即，光透射性或光吸收性或光散射性相对高的区域)。在任何实施例中，高透射性位置对应于变薄区域(即，基板材料的位于第一腔的第一末端与第二腔的第二末端之间的相对薄的部分(参见图3))。利用设备的预定义X-Y平面(例如，通过使用设备上附连有制品的预定义基准点)对准图像的位图，从而形成制品中多根微针中的每根微针的位置的空间图。可使用该空间图来引导用于在微针中产生通孔的合适的工艺。另选地或另外地，可使用该空间图来引导将材料(例如，经由机器人移液器)精确填充到微针上和/或填充到微针的第一腔中的工艺。
[0111]包括微针阵列的制品可包括围绕一根或多根中心微针的周边微针。因此，在任何实施例中，对准至少一根微针的位置可包括对准一根或多根周边微针的位置。
[0112]因此，在另一方面，本公开提供用于制备包括一根或多根中空微针的制品的方法。图8示出用于制备包括根据本公开的一根或多根中空微针的制品的方法200的一个实施例的框图。方法200包括模制材料以形成具有多根微针的基板的步骤131，其中每根微针具有从基板的第一侧面延伸到微针主体中的第一腔和从基板的第二侧面延伸到微针主体中的第二腔，如本文所述。方法200还包括附连制品的步骤133。可将制品附连到例如上文所述的设备。在将制品附连到设备后，方法200还包括对准至少一根微针的位置的步骤135，例如，如上文所述。预期，可以另选地使用本领域已知的用于对准纳米级对象的位置的其他手段来对准至少一根微针的位置。在对准微针的位置后，方法200还包括形成穿过多根微针中的一根微针的中空通道。
[0113]形成中空通道包括在微针的第一腔与微针的第二腔之间