进行瓦尔萨尔瓦动作的方法、设备和系统的制作方法
【专利说明】
【背景技术】
[0001 ] 本发明总的涉及执行检测哺乳动物循环系统异常现象必须的动作的方法、系统和设备。这些异常现象的重要类型涉及心脏并包括统称为从右到左心脏分流术的异常现象。
[0002]一般人类遇到的一个异常是在心脏的腔室之间的开口，尤其是左右心房之间(如，建立从右到左心房分流的心房间隔缺损(ASD))或建立从右到左心室分流的左右心室之间(如，建立从右到左心室分流的心室间隔缺损(VSD))的开口。当流回心脏和从心脏流出的血管内有缺陷时，从右到左分流可能出现，例如肺动静脉畸形(PAVM)可能存在，表明肺静脉和肺动脉之间直接连接。可选择地，从右到左分流可能作为大血管间的缺陷出现。例如，可能出现动脉导管未闭，从而允许主动脉和肺动脉之间分流。
[0003]血栓性栓塞经过心脏从右到左分流的通道被公认为是引起脑缺血(如，中风)的原因。在美国每年有超过780，000名病人遭遇中风，导致250，000名中风死亡。据报道，在美国2007年与中风有关的总成本达到660亿美元(Rosamond2008)。据报道，具有中风或称作短暂性脑缺血发作(TIA或小中风)早期警告的260，000名患者是心脏和/或肺血管从右到左分流的结果，允许反常栓塞(paradoxical emboli)。
[0004]从右到左分流的最常见形式是卵圆孔未闭(PFO)，是心脏左侧和右侧分开的心脏壁上的开口。心脏的右侧接收从身体回流的耗尽氧气的血并将这种血泵进肺中氧化。肺不仅给血充氧，而且用作任何血栓或其他栓塞的“过滤器”，还使自然驻留在静脉血中的其他成分进行新陈代谢。在胎儿成长阶段，在心脏的右心房和左心房之间自然存在一个开口，使母亲的含氧血在胎儿的全部血管中循环。大约80%的新生儿在出生的第十八个月内，胎儿心脏的右和左侧之间的这个开口(被称作卵圆孔)由于覆盖的组织瓣膜闭合而永久密封关闭。由于心脏左侧的较高压力，提到的这个瓣膜通常保持在密封状态。然而，在剩下大约20%的新生儿中，这个开口未能永久关闭，被称作卵圆孔未闭或PF0。
[0005]具有PFO的大多数人从未经历任何与PFO有关的症状或并发症，因为很多PFO患者小到足以保持有效的“闭合”，或栓塞可能未形成且移动到右心房，或即使卵圆孔存在并开启，栓塞可能未经过PFO ;这些栓塞反常的特性。但是，对于超过20%的成年人，这个覆盖卵圆孔的常闭瓣膜在各种用力或咳嗽期间临时开启，允许血液暂时从心脏的右侧直接流到左侧。
[0006]结果，诸如血栓或其他活性剂栓塞绕过肺的关键过滤功能从PFO溢出，并流过临时开启的卵圆孔，直接到达心脏的左侧。一旦进入心脏的左侧中，这些栓塞将直接进入主循环系统。由于心脏左侧中的相当大部分的血流向大脑，任何未过滤的血栓或成分，诸如血清素可以被输送到大脑。现在在大脑动脉流中存在的这些大脑栓塞能使人衰弱并导致危及生命的后果。这些后果已知的包括中风、心脏病，还被确信是某些严重周期性偏头痛的原因之一。更多的循环异常现象的背景，请参阅:
1)Banas,J., et al.American Journal of Card1logy 28:467-471(October1971)；
2)Castillo,C., et al.American Journal of Card1logy 17:691-694(Mayl966)；
3)Schwedt,T.J., et al.，“Patent Foramen Ovale Migraine—Bringing Closure tothe Subject.” Headache 46(4): 663-671 (2006) [[.]]；
4)Spies, C., et al., ‘‘Transcatheter Closure of Patent Foramen Ovale inPatients with Migraine Headache.，，Journal of Intervent1nal Card1logy19(6):552-557(2006)
[0007]经食管超声心动图(TEE)包括定位在食道内靠近患者心脏的超声波传感器，广泛用作脑缺血患者诊断评价的一部分。许多研宄已经证明TEE对于检测作为脑缺血一个可能原因的PFO或ASD的价值。目前，使用由一种注入的声学造影剂(如，1ml含有造影气泡的溶液)增强的TEE多少有些万不得已。当所谓的TEE “气泡研宄(bubble study)”还未被美国食品和药物管理局审核时，是“标签外使用(off-label) ”，仍然被视作用于检测心脏从右到左分流的“黄金标准(gold standard)”。空气泡容纳在用于测试的声学造影剂中，基本不能通过肺毛细血管床。通过从右到左分流并进入左心房的回波空气泡，在造影剂到达右心房后大约三次心跳内在超声波监视屏上产生可视图像和超声波记录，并基于左心房中被观察的空气泡的数量显示从右到左分流的存在和电导率。对于更多TEE方法的背景，请参阅如:
5)0’Brien PJ,Thiemann DR,McNamara RL,Roberts JW, Raska K,OppenheimerSM, Lima JAC.“Usefulness of transeophageal echocard1graphy in predictingmortality and morbidity in stroke patients without clinically known cardiacsources of embolus.，，American Journal of Card1logy 81:1144 - 1151 (1998)；
6)LeungDY,Black Iff,Cranney GB, Walsh WF, Grimm RA,Stewart WJ, ThomasJD.“Select1n of patients for Transesophageal Echocard1graphy after strokeand systemic embolic events.” Stroke 26:1820 - 1824 (1995).7)RauhG,Fischereder M, Spengel FA.“Transesophageal Echocard1graphyin patients with focal cerebral ischemia of unknown cause.，，Stroke 27:691 -694(1996).8)Nighoghossian N, Perinetti M, Barthelett M, Adeleine P, Troui liasP.“Potential card1embolic sources of stroke in patients less than 60years ofage.’’European Heart Journal 17:590 - 594(1996) o
[0008]可替换地，被称作经胸壁超声心动图(TTE)的测试也使用一种注入的声学造影剂(包含空气泡)，TTE能用于检测作为脑缺血一个可能原因的PFO或ASD。空气泡容纳在用于测试的声学造影剂中，基本不能通过肺毛细血管床。通过从右到左分流并进入左心房的回波空气泡，在造影剂到达右心房后大约三次心跳内在超声波监视屏上产生可视图像，并基于左心房中被观察的空气泡的数量显示从右到左分流的存在和电导率。与TEE需要将超声传感器插入食道中不一样，TTE通过将超声传感器放置在患者胸部表面靠近心脏来完成。对于更多TTE方法的背景，请参阅如:
9)Gonzalez-Alujas,T.et.al.“Diagnosis and Quantificat1n of Patent ForamenOvale.Which Is the Reference Technique ? Simultaneous Study With TranscranialDoppler,Transthoracic and Transesophageal Echocard1graphy.”Rev.Esp.Card1logy64(2):133-139(2011).
[0009]除了 TEE和TTE之外，还能通过使用超声造影经颅多普勒(TO))检查来鉴别心脏从右到左分流。这种技术基于在颅内动脉(如大脑中动脉(MCAs))中一种静脉注射的造影剂(包含空气泡)的检测。空气泡容纳在用于测试的声学造影剂中，基本不能通过肺毛细血管床。在从右到左分流的情况下，造影剂绕过肺毛细血管床并通过从右到左分流进入动脉循环。通过从右到左分流并向上通过左心房进入动脉循环的回波空气泡，在TCD超声波记录期间产生微栓子信号
(MES)，从而模仿反常的大脑栓塞的路径。对于更多T⑶方法的背景，请参阅如:
10)TeagueSM, Sharma MK.“Detect1n of paradoxical cerebral echo contrastembolizat1n by Transcranial Doppler ultrasound.，，Stroke 22:740 - 745(1991).11)RingelsteinEB, Droste Dff, Babikian VL, Evans DH, Grosset DG, Kaps M, MarkusHS, Russell D,Siebler M.“Consensus on microembolus detect1n by TranscranialDoppler ultrasound.” Stroke 29:725 - 729 (1998).
[0010]最广泛用于TEE、TTE和T⑶中的造影剂是含有微小空气泡的生理盐水。对于10%空气-10%血-80%盐的混合物，平均微气泡尺寸是26.7±7.2微米，而对于10%空气-10%血浆-80%盐的混合物，是25.3±7.4微米。不管怎样，在该尺寸范围内非常小的一端的一些气泡通过肺毛细血管床是可能的。因此，相对于动作(如瓦尔萨尔瓦动作)的执行，用于观察在左心房或大脑中动脉中空气泡的时间选择或窗口在空气泡造影剂注入后是决定性的。
[0011]还有检测从右到左分流的第四种方法是使用可注射的染料而不是空气泡来检测从右到左的心脏分流。检测循环系统异常现象的方法、设备和系统的说明记载在共同未决的2010年4月6日提交的美国专利申请12/754，888和2009年4月6日提交的12/418，866，2009年3月2日提交的美国临时申请61/156，723和2008年7月15日提交61/080，724，以及2009年7月15日提交的PCT申请PCT/US09/50630和2011年4月6日提交的PCT/US11/31433 Mo
[0012]使用第四种方法、设备和系统来确定从右到左分流的存在，通过首先获得用于早期分流曲线或拐点的被测吲哚菁绿(ICG)染料浓度的峰值振幅大小，早期分流曲线或拐点可能发生在沿肺的正常路径、与ICG有关的正常指示-稀释曲线之前。早期分流曲线或拐点只能发生在到达右心房的ICG染料追随比通过肺的正常路径短的右心房和左心房之间的路径时。与早期分流曲线或拐点有关的待测ICG染料浓度(相对于基准线)的峰值振幅(如果存在)除以用于正常指示-稀释曲线的待测ICG染料浓度(相对于基准线)的峰值振幅。这个比值用百分比表示，与通过分