金属微针的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明是有关于制造用于经皮以及皮内药物输送的微针，特别地，本发明是有关于对实心及中空的微针通过例如CNC加工、线电极放电加工、成形磨削等的传统加工方法进行直接加工。
【背景技术】
[0002]药物通常通过局部、肠内(口服)以及肠外(注射)方式来给药或使之与身体接触。在局部给药中，所施加的药物应当局部地起作用，而在肠内以及肠外给药中，药物效果是系统的(全身的)。经皮药物输送是相对新的投药形式，其以系统输送为目标、通过使药物可以无痛方式从皮肤获得实现。这种方法不同于希望以局部输送为目标的局部方法。第一障碍在于，即使药物可以成功地输送到身体，药物的效力也没有保证。通常为经皮药物输送选择实心微针，这是因为有效药用物质可以干式地涂布在微针上并通过将实心微针插入到皮肤中而输送到皮肤。皮内药物输送是将药水注射到皮肤的表皮层中。药水通常包含疫苗，因为皮肤含有很多抗原递呈细胞。仅存在少量的经皮内输送的疫苗，即，因为需要技术的复杂程序，所述疫苗为BCG(抗肺结核，against tuberculosis)以及抗狂犬病疫苗。经皮或皮内输送疫苗的一个明显优点为所需的疫苗的体积显著小于肌肉注射所需的体积。
[0003]经皮或皮内输送中的第二障碍在于要战胜皮肤的最外层，被称作角质层，其由被推到身体的最外部的死细胞组成。角质层形成难以对付的层(平均20微米)以隔离并保护身体。由于这个难以对付的层，仅几种小分子药物可通过经皮路线给药。二十多年来，经皮输送是通过微针来补足以战胜角质层从而允许更快的输送速率以及允许输送较大分子药物。由于微针物理上破坏或刺穿皮肤以为药物开路，所以效力极好且一致。
[0004]在检查前两个障碍之后，存在关于经皮输送的最后障碍，即微针的成本，其包括最初的资本投资以及后续的营运支出。实验室中开发出的大部分微针缺少随可接受的成本效率按比例增加的能力。用于经皮药物输送的微针技术差不多存在了二十年，并且迄今为止市场上仍存在任何商业产品。商品化的一个主要阻碍是生产成本以及大量可生产性，这是本发明要设法解决的。
[0005]在文献中存在通过各种方法制成的大量微针。主要存在两个大类，即直接制造方法以及模制方法。在直接制造方法中，通常将材料从工件(例如，金属片、硅晶圆等)移除以形成微针，而在模制方法中，首先构造模型，继而形成采用模型的形状的微针。直接制造方法如在颁发给Alza Corp.的专利(US 6，219，574)中所见利用化学或光蚀刻由金属片，或如在颁发给Nanopass Ltd的专利(US 6, 533, 949)中所见利用干式或湿式蚀刻由娃晶圆，直接产生金属或硅微针。这些制造方法不是用于大量生产的传统方法，且生产成本对于制造一次性微针而言过高。另一方面，模制方法通常包含将塑料材料形成为塑料微针，如在颁发给Procter&Gamble(US 6,471,903)以及3M(US 8,088, 321)的专利中所见。由于塑料材料与例如不锈钢的金属相比在强度以及硬度上低得多，模制的塑料微针趋向于弯曲或断裂，从而在使用后在皮肤中留下微小部分。因此，由于这个原因，金属微针充分地优于塑料微针。虽然模制方法包括在模型上电形成金属微针，但是我们认为模制方法并非可行的制造方法，这是因为电形成过程占用极长的时间且涉及高度毒性且致癌的化学物质。
[0006]仅颁发给Alza Corp.的专利’ 574涉及金属微针的制造。从所述专利了解到微针是在平面内形成于钛薄片或不锈钢薄片上的微型刀片，并且所述微型刀片垂直于薄片弯曲90度以形成突出的微型刀片。形成平面内微型刀片包含遮蔽薄片以及蚀刻包含毒性化学物质的薄片。涉及冲压并且压模以向平面外推动每一微型刀片90度的后续弯曲过程在技术上具有挑战性。最后但同样重要的，微型刀片锐度以及边缘是通过薄片的厚度确定，因为不存在用以进一步锐化尖端以及切割边缘的锐化过程。这样使尖端以及边缘在50微米到100微米之间，因为这是可获得的具有相当大强度的最薄薄片(或箔)。总而言之，这些微型刀片可能难以制造且昂贵并且太钝而不能穿透皮肤。
[0007]因此，对简单且高效的可大量生产的足够锐利且强壮以用于有效皮肤穿透以及药物输送的微针有期盼已久的需要。本发明以提供这个期盼已久的需要的解决方法为目标。
【发明内容】
[0008]本发明是有关于使用例如CNC加工、精确电极放电加工、成形磨削以及其它广泛使用的技术的传统制造方法通过以下处理制造金属微针:首先进行微针阵列的粗切割，继而将所述微针抛光到所需锐度以及表面光洁度。
[0009]在优选实施方案中，将实质上平坦的金属块加工成高度为300微米至700微米的长的尖锐隆起部(ridge)，所述隆起部彼此平行。平行隆起部是通过在金属块的实质上平坦表面中的一个表面上加工而形成。金属块的材料可从任何生物相容金属中选择，所述金属包括不锈钢、钛以及任何其它合适材料。随后，将金属块旋转90度，并且将类似加工图案施加到所述块的同一实质上平坦的表面。如此，制造具有高度300到700微米的锥体的阵列。显然地，所述隆起部的高度以及宽度分别为所述锥体的高度以及宽度。这些锥体是能够无痛且有效地穿透皮肤的微针。
【附图说明】
[0010]图1为包含微针丛30的金属块10的透视图。
[0011]图2为与金属块10分离的一个微针阵列100的特写图。
[0012]图3为与粘贴片240以及背衬层220组装的微针阵列100的透视图。
[0013]图4为图3中的组装后微针阵列200的分解图。
[0014]图5为包含图3中的组装后微针阵列200以及盖320的包装后微针阵列300的透视图。
[0015]图6为示出实现无痛且有效的药物输送的微针阵列200的理想皮肤穿透深度的示意图。
[0016]图7示出关于获得微针的工艺流程的示意图，所述工艺流程包含提供金属块600、应用传统加工方法以在金属块600上提供微针的粗切割以及最后通过对粗切割微针620抛光来进行精切割，以形成精切割微针720。
[0017]图8示出粗切割的两个实施例，一个实施例包含锥形柱700且一个实施例包含直立柱800。
[0018]图9示出通过电极放电加工方法形成粗切割1100的实施例，其中使用含有直立柱的负片图案的预先切割铜电极从粗切割块1100激发材料。
[0019]图10示出精切割过程的透视图，其中磨削轮1200以一个方向1220转动，并且跨粗切割块1400线性地移动，从而产生精切割块1400。
[0020]图11为图10的特写图，其中转动磨削轮1220按图中所提供的痕迹切割粗切割块1400ο
[0021]图12为经切割并翻出以证实在不损害或刺穿皮肤下的软骨的情况下染料到皮肤中的有效渗透以及输送的小鼠皮肤的放大视图。
[0022]图13示出几个微针小块堆叠在用户的手指尖上以产生特别用于美容品施加的微孔。
【具体实施方式】
[0023]出于说明本发明的原理的目的，现将参考本文中所说明的实施方案，且将使用特定语言来描述所述实施方案。应理解，不希望本发明的范畴受这些实施方案及语言的限制。本领域技术人员所作出的本发明的原理的任何替代以及其它修改和应用应在本发明的范畴中。
[0024]微针阵列的设计以及包装
[0025]图1示出具有工作平面20的实质上平坦的金属块10，微针阵列丛30站在所述工作平面上。工作平面20可具有100毫米X 100毫米或更大表面积以供加工。基底40的厚度是微针丛30已被加工之后的剩余高度，所述基底通常具有小于I毫米的厚度。更特定来说，基底40的厚度具有小于0.5毫米或在0.2毫米到0.4毫米之间的测量值。微针丛30的占用面积可变化以增加每个丛的微针的数目，但是这将使每个块10的丛的数目减少。
[0026]图2不出微针阵列100，其含有微针丛30中的与金属块10分离的一个微针丛。每一微针由300微米高的锥体制成，所述锥体具有尖锐尖端(g卩，具有小于10微米的尖端大小，且更特定来说，具有小于I微米的尖端大小)以及150微米X 150微米到200微米X 200微米的微小基底区域。微针将破坏的障壁为角质层是此项技术中熟知的，角质层的厚度平均为20微米。然而，由于皮肤的柔性以及拉伸能力，微针要制造地更长，典型长度在200微米到500微米的范围中，或甚至更长。
[0027]图3示出与背衬层2