视黄酸微针的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明是关于含有视黄酸的微针。
【背景技术】
[0002] 关于治疗痤疮和斑点的外用药，提高药物有效性和减低副作用的研宄正在进行 中。但治疗效果显著的药物还未广为人知。利用液体氮气冻结病变部的治疗方法，虽然可 以得到保险费，但治疗后引发严重的炎症，还具有留下瘢痕的危险性。另外，利用二氧化碳 激光蒸散病变部，从皮肤表面削取的治疗方法，虽然可以彻底治疗，但患者不能获得保险费 需要自己负担全部的治疗费。
[0003] 视黄酸也叫于维生素A酸，末端具有羧酸基的视黄素。视黄酸具有剥离肌肤角质 层促进表皮细胞的分裂增殖和皮肤再生作用。因此，促进表皮基底层周边黑色素的排出。视 黄酸有效治疗痤疮和斑点（老年性色素斑，脂溢性角化病等）外还具有抗皱效果。况且，与 对苯二酚等漂白剂并用的话，其效果更显著。
[0004] 视黄酸是非常不稳定的物质，特别对光和热非常脆弱，容易分解。况且，视黄素对 皮肤有强烈的刺激性，因此不易经皮给药。上述原因阻碍这些化合物作为外用制剂的普及。 为了缓解视黄酸分解和皮肤刺激性，曾提议用微胶囊包埋的方法适用于皮肤（专利文献 1)0
[0005] 用含有视黄酸的外用药有效地治疗痤疮和斑点并非易事，虽然有进行提高有效性 和减低副作用的研宄，但还不充分。
[0006] 皮肤暴漏在外界病原体随时可以进入体内的危险环境中，这时作为第一防御线起 作用的是角质层的物理性屏障和存在于表皮层中的以郎格罕细胞为中心的免疫屏障。因 此，突破此防御线给活体表皮层提供药剂和化妆品是不容易的。所以，把药剂涂在皮肤表 面，不能提高药剂的经皮吸收率。
[0007] 解决上述问题，给皮下特定部位确实供应药效成分，有提议用微针技术（专利文 献2)。微针是非常微细的针，刺入皮肤角质层时没有疼痛感和出血现象，而且穿刺口愈合迅 速，适合给皮下确实提供药物。另外，在基板上排列复数个微针称作微针陈列。还有，为了 在皮肤表面保持固定微针，配有粘性胶布的称作微针贴剂。
[0008] 作为微针的材料，有提议使用可溶解消失在体内的物质（专利文献3)。含疫苗的 此类微针刺入皮肤之后溶解消失在皮肤内，因此把疫苗可以确实提供到皮肤特定部位。溶 解消失在活体内的物质有透明质酸，胶原蛋白，明胶等多糖类（专利文献4)。
[0009] 先行技术文献
[0010] 专利文献
[0011] 专利文献1:特表2007-536259号公报
[0012] 专利文献2:特表2002-517300号公报
[0013] 专利文献3:特开2003-238347号公报
[0014] 专利文献4:特开2008-284318号公报 发明概要
[0015] 本发明要解决的课题
[0016] 本发明要解决的课题是，可以有效地给皮肤供给视黄酸，提供有效治疗痤疮、色素 沉着和皱纹的微针陈列。
[0017] 解决课题的手段
[0018] 本发明中的视黄酸微针陈列是微针基板和该基板上配置微针的微针陈列，并含有 水膨胀性高分子和视黄酸药剂、包含在前述的微针的微针陈列。
[0019] 这里所指的水膨胀性高分子是，在少量的水中膨胀，在大量的水中溶解的高分子。
[0020] 含有水膨胀性高分子和视黄酸混合药微针的具体构成如下3种形态。
[0021] (1)含有水膨胀性高分子和视黄酸药剂制备的微针形态（均一型）。视黄酸均匀 包含在微针中。
[0022] (2)上述微针陈列材料是热可塑性塑料，而且上述微针先端部通过段差形成突出， 还含有上述药剂的形态（先端含有一水膨胀性高分子型）。
[0023] (3)上述微针陈列材料是水膨胀性高分子，而且上述微针先端部通过段差形成突 出，还含有上述药剂的形态（先端含有一热可塑性高分子型）。
[0024] 在上述3种形态中任意一种，视黄酸被水膨胀性高分子包住，形成制剂。因此，可 以显著提高视黄酸稳定性。被热、光、氧气容易分解的视黄酸稳定性显著提高的理由是因为 水膨胀性高分子包住视黄素，与氧气形成隔离。况且，调节包住视黄酸的水膨胀性高分子的 溶解速度，可以调节视黄酸体内吸收速度，并可以试图减轻副作用。
[0025] 上述药剂中视黄酸浓度范围在0. 01~10重量％为宜。如果少于0. 01 %的话很难 体会到效果，但是高于10%的话视黄酸和水膨胀性高分子的相溶性降低，故出现视黄酸被 析出的现象。
[0026] 上述药剂中对苯二酚浓度范围在0. 01~30重量％的话，可以有效增强视黄酸效 果。如果少于0.01%的话就很难体会到效果，但高于30%会增大对苯二酚的副作用（皮肤 刺激性）。另外，添加维生素C及其衍生物，可以有效增强视黄酸效果。维生素C及其衍生 物的浓度范围在上述药剂中占0.10~30重量％为宜。
[0027] 本发明中的水膨胀性高分子，没有具体限制，可以适当使用如透明质酸、硫酸软骨 素、羟基丙基纤维素、右旋糖苷、蛋白聚糖等。但最佳主成分是透明质酸。
[0028] 微针针长范围在150ym到1000ym为宜。常用微针陈列基板的面积范围在0. 5~ 40cm2为宜。
[0029] 微针陈列的形状是圆形，椭圆形，四边形，长方形，月牙形，勾玉形，三角形，星形， 面膜形等，根据贴付部位其形状也各异。这里指的勾玉形是人们所想的勾玉形状外还包含 左右对称的勾玉形状。
[0030] 发明效果
[0031] 包含在微针中的视黄酸刺入角质层之后直接在皮肤内迅速起作用，因此，能有效 提高表皮透过效率。与涂布方式比较仅用极少量的视黄酸就可以得到高效。调节微针吸收 到体内的速度，可以控制副作用。
[0032] 容易被热，光，氧气分解的视黄酸，因水膨胀性高分子的包裹与氧气形成隔离，可 以有效提高视黄酸稳定性。可以回避涂布在皮肤表面时出现的视黄酸分解，效果更佳。
[0033] 对设计图的简单说明
[0034]【图1】图1是实施例1中微针陈列的一部分模式型断面图。
[0035]【图2】图2是实施例2中微针陈列的一部分模式型断面图。
【具体实施方式】
[0036] 下一步，详细说明本发明中的实施例，但本发明不限定实施例。在以下实施例中使 用的透明质酸是（分子量80万，商品名：FCH- 80LE)KikkomanBioChemifarCo.产，右 旋糖苷是（商品名：右旋糖苷70)购于NipponBulkYakuhinCo.,Ltd?，视黄酸和羟基丙 基纤维素是从WakoPureChemicalIndustries,Ltd.购入。
[0037] 〔实施例1〕
[0038] (先端含有一热可塑性高分子型微针陈列的制备方法）
[0039] 材料选择尼龙12,利用铸模和射出成型的方法制备微针陈列。为了把药剂包含在 先端部，在微针先端部设置段差。在微针先端部设置段差，需要预先在铸模中设置段差。铸 模是利用给感光性树脂进行光线照射的光刻技术，形成微针模型后利用电铸加工的方法制 备。使用X线感光性树脂的时候，照射同步辐射X射线形成微针模型后利用电铸加工的方法 制备。微针针长是0. 6mm，其中从段差到针尖（先端部）是0. 2mm。段差侧缘大小是0. 03mm。
[0040] 水膨胀性高分子使用羟基丙基纤维素：右旋糖苷（重量比7 :3)的8%水溶液。把 视黄酸溶解在少量的乙醇中，然后加入到水膨胀性高分子8 %水溶液中进行混合。混合液中 视黄酸浓度为0.08重量％。所以，药剂中视黄酸占1重量％。
[0041] 为了给微针先端部包含视黄酸，把微针陈列的微针先端部浸渍在水膨胀性高分子 和视黄酸的混合液中。然后，取出微针进行干燥即得微针先端部含有药剂的微针陈列。图1 为实施例1的微针陈列中只表示其中1根微针。如图1所示，该微针基板5上配有微针1。 微针1先端部2是覆盖药剂4之后看不到微针先端部，因此用虚线表示。如图1所示通过 段差形成突出的先端部2包含药剂4。
[0042] 把微针陈列切成直径为Icm圆形，并在一面涂有粘合剂的PET(16ym厚度）上进 行衬里，然后打穿直径2cm的圆形即得微针贴剂。
[0043] 本微针陈列是把该药剂4包含在用热可塑性塑料制备的微针先端部2。用显微镜 观察到通过段差3微针先端部2包含着药剂4。
[0044]〔实施例2〕
[0045] (均匀型微针陈列的制备方法）
[0046] 利用光刻技术制备形成微针的铸模。给感光性树脂进行光线照射，形成所定形状 微针模型。然后利用电铸加工的方法制备设有形成微针的凹陷部铸模。
[0047] 透明质酸的5%固形分水溶液中混合溶解在少量乙醇中的视黄酸。视黄酸在水中 的溶解度是〇. 01 %。室温下，把混合液注入上述铸模中，蒸干水分后进行剥离即可制备微针 陈列。把微针陈列切成按直径Icm的圆形。药剂中视黄酸浓度是0. 2重量％。
[0048] 每个微针是，底部直径0? 2mm，先端直径0? 04mm，高0? 8mm的圆锥台状，按0? 6mm 的间隔排列成格子状。Icm2微针陈列含有250根微针。以下，此形状的微针陈列记载为 800-MN。将微针陈列的背面贴上直径2cm的单面涂有粘合剂的PET(16ym厚度）圆形膜， 即得微针贴剂。
[0049]图2是微针陈列中1根微针的断面形状模式图。
[0050] 所有微针陈列是混合水膨胀性高分子和视黄酸的药剂制备而成。针部的视黄酸含 有量是5yg。
[0051] 表1是总结和比较在实施例1，2中制备的2种视黄酸微针陈列。视黄酸的含量是 包含在微针陈列针部的含有量。
[0052]【表1】
【主权项】
1. 微针基板和该基板上配置复数个微针的微针陈列、并含有水膨胀性高分子和视黄酸 药物，包含在前述微针的视黄酸微针陈列。
2. 上述药剂中视黄酸的浓度在0.0 l~10重量％为特征的记载在权利要求1中的视黄 酸微针陈列。
3. 上述微针陈列是由热可塑性塑料形成，并且上述微针先端部通过段差形成突出，上 述先端部含有上述药剂的记载在权利要求1或权利要求2中的视黄酸微针陈列。
4. 上述微针陈列是由水膨胀性高分子形成，并且上述微针先端部通过段差形成突出， 上述先端部含有上述药剂的记载在权利要求1或权利要求2中的视黄酸微针陈列。
5. 上述微针陈列是由上述药物形成，记载在权利要求1或权利要求2中的视黄酸微针 陈列。
6. 上述药剂是由对苯二酚，维生素C以及维生素C衍生物的组成群中选择至少1种， 浓度范围在0. 10~30重量％为特征的记载在权利要求1~5中任意一项的视黄酸微针陈 列。
7. 上属于水膨胀性高分子主成分是透明质酸为特征的记载在权利要求1~6中任意一 项的视黄酸微针陈列。
【专利摘要】本发明要解决的课题是，可以有效地给皮肤供应视黄酸，提供有效治疗痤疮，色素沉着和皱纹的微针陈列。微针基板5和该基板上配置微针的微针陈列，并含有水膨胀性高分子和视黄酸的药剂，包含在前述微针1的视黄酸微针陈列。
【IPC分类】A61M37-00, A61K9-10, A61P17-00, A61K47-36, A61K31-203, A61K31-05
【公开号】CN104755128
【申请号】CN201380056239
【发明人】权英淑, 神山文男, 斋藤美生, 中川晋作, 冈田直贵, 广部祥子, 浅田秀夫
【申请人】考司美德制药株式会社, 国立大学法人大阪大学, 公立大学法人奈良县立医科大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年11月1日
【公告号】CA2889500A1, EP2915557A1, WO2014069615A1