包括双覆盖件的微针注射设备的制造方法

包括双覆盖件的微针注射设备的制造方法
【技术领域】
[0001] 本公开整体涉及用于将微针施用到皮肤并且/或者将活性剂递送到皮肤的微针 注射装置。
【背景技术】
[0002] 活性剂（或药物）通常经口或通过注射来施用。令人遗憾的是，当口服时，许多制 剂可能无效或具有从根本上降低的药效，因为制剂不被吸收或在进入血流之前受到不利的 影响并因此不具有期望的活性。此外，口服制剂可能不如注射制剂见效快。另一方面，将制 剂直接注射到血流中，同时确保制剂在施用期间不改性为困难的、不方便的、痛苦的和不舒 服的过程，这有时导致不良的患者依从性。
[0003] 透皮递送可提供施用原本需要通过皮下注射或静脉输注递送的活性剂的方法。此 外，相比于经口递送，透皮递送避免了消化道的恶劣环境，绕过了胃肠道药物代谢，降低了 首过效应，并且通过消化酶和肝酶避免了可能的失活。
[0004] 然而，在一些情况下，可使用透皮递送来有效地递送的分子数可受限于皮肤的阻 隔性质。通过皮肤输送分子的主要障碍为角质层（皮肤的最外层）。
[0005] 已提出了多种不同的皮肤处理方法，以便提高诸如角质层等最外皮肤层的渗透性 或孔隙率，从而增强通过那些层或至那些层中的递送。角质层为由脂域分开的紧凑角化细 胞残余物的复杂结构。角质层是由失去其细胞核并且变为角质的角化细胞形成，该角化细 胞构成大多数上皮细胞。这些死细胞包括角质层，该角质层具有仅约10微米到30微米的 厚度并且防止身体由外源性物质侵入并防止内源性流体和溶解分子向外迀移。各种皮肤处 理方法包括使用微针、激光消融、射频消融、热消融、超声导入、离子导入、或它们的组合。
[0006] 微针或微钉阵列（有时也被称为微结构透皮系统（MTS)提供对原本不穿透角质层 的活性剂的皮内递送。锋利的微针末端被设计成能够穿透皮肤的角质层，但足够短而不穿 透神经末梢，从而减少或消除插入时的疼痛。然而，将微针穿透达到皮肤组织内的精确程度 且具有良好的重复性通常为一项具有挑战性的任务。因此，与施用传统的基于补片的递送 系统不同，一些现有的MTS需要外部能量的辅助来确保微针有效地和可重复地穿入生物组 织达期望的深度。这种辅助可通过利用一种设备装置来实现，所述设备装置可在将微针阵 列定位于皮肤表面上之后使用，或所述设备装置可与一系列微针整合在一起，并在启动时， 可将微针阵列递送到皮肤中。微针有助于在皮肤中形成微通道，所述微通道在一些实施例 中可有利于递送活性成分。在一些实施例中，一个或多个活性组分可涂布在微针阵列上且 在角质层被微针刺破时直接通过皮肤递送。MTS系统与其他皮肤处理方法相比的一个优点 在于减少疼痛的递送模式。

【发明内容】

[0007] 本公开的一些实施例提供一种微针注射设备，所述设备可包括外壳，所述外壳具 有基部和腔，所述腔延伸穿过所述基部以在所述基部中限定开口，其中所述外壳的所述基 部被构造成朝皮肤表面定位。所述设备还可包括微针阵列，所述微针阵列包括第一侧，所述 第一侧包括多根微针。所述设备还可包括微针阵列保持件，所述微针阵列保持件被构造成 保持微针阵列且位于所述外壳中。所述微针阵列保持件可相对于所述外壳的所述基部中的 所述开口在（i)回缩位置和（ii)伸出位置之间移动，在所述回缩位置中，所述微针阵列放 置于所述外壳内部，使得当所述设备定位于所述皮肤表面上时，所述微针阵列不接触所述 皮肤表面并且所述微针阵列联接到所述微针阵列保持件，在所述伸出位置中，所述微针阵 列的至少一部分被定位成当所述设备定位于所述皮肤表面上并且所述微针阵列联接到所 述微针阵列保持件时经由所述开口接触所述皮肤表面。所述设备还可包括覆盖件，所述覆 盖件被构造成被定位以覆盖所述外壳的所述基部中的所述开口。所述覆盖件可包括（i)第 一部分和（ii)第二部分，所述第一部分被构造成覆盖所述外壳的所述基部的邻近所述开 口的至少一部分，所述第二部分被构造成被容纳在所述外壳的所述腔中并且还被构造成当 所述微针阵列保持件处于所述回缩位置时覆盖所述微针阵列上的所述多根微针。
[0008] 参考详细说明和附图，本公开的其他特征和方面将变得显而易见。
【附图说明】
[0009] 图1为根据本公开的一个实施例的微针注射设备的正面组装顶部透视图，所述设 备包括覆盖件与注射组件和输注组件。
[0010] 图2为图1中的设备的侧视图。
[0011] 图3为图1和图2中的设备的侧面剖视图。
[0012] 图4为图1到图3中的设备的正面、顶部、局部分解透视图。
[0013] 图5为图1到图4中的设备的正面、底部、局部分解透视图。
[0014] 图6为图1到图5中的设备的正面、顶部分解透视图。
[0015] 图7为图1到图6中的设备的近距离侧面剖视图，所述设备示出为处于其中覆盖 件被移除的第一状况。
[0016] 图8为图1到图7中的设备的近距离侧面剖视图，所述设备示出为处于第二状况。
[0017] 图9为图1到图8中的设备的近距离侧面剖视图，所述设备示出为处于第三状况。
[0018] 图10为图1-6中的覆盖件的顶部透视图。
[0019] 图11为图1到图6和图9中的覆盖件的底部透视图。
[0020] 图12为可与图1到图11中的设备一起使用的示例性微针阵列的近距离侧面剖视 图，所述微针阵列示出为其中微针朝上。
【具体实施方式】
[0021] 在详细解释本公开的任何实施例之前，应当了解，本公开在其应用中不仅限于下 文说明中所提及或下文附图中所示出的构造细节和部件布置方式。本公开容许其他实施例 并且容许以各种方式实施或执行。另外，应当了解，本文使用的措词和术语是用于说明目的 而不应被视为限制性的。本文使用"包括"、"包含"或"具有"及它们的变型形式意在涵盖 其后所列出的项目及它们的等同形式以及附加项目。除非另有规定或限制，否则术语"安 装"、"支撑"和"联接"及它们的变型形式被广义地使用且涵盖直接和间接安装、支撑和联 接。应当了解，可利用其他实施例，以及可在不背离本公开的范围的情况下作出结构或逻辑 改变。此外，例如"前"、"后"、"顶部"、"底部"等用语仅用于当元件彼此相关的时候描述元 件，而决非意在陈述设备的具体取向，以指示或暗示设备的必要或所需取向，或指定在使用 中将如何使用、安装、显示或定位本文所述发明。
[0022] 本公开整体涉及微针注射设备及其使用方法。本公开的设备可包括微针阵列，所 述微针阵列可施用到皮肤（或生物膜）以处理皮肤（即，在皮肤中形成小孔或穿孔或微孔） 且还可向皮肤递送活性剂。本公开的设备还包括"双覆盖件"，所述'双覆盖件'可包括（i) 第一部分和（ii)第二部分，所述第一部分被构造成覆盖将联接（例如，通过皮肤接触粘合 剂）到患者皮肤的基部的至少一部分，所述第二部分被构造成被容纳在所述设备的外壳的 腔中并且还被构造成在使用之前（即，当所述微针处于回缩位置时）覆盖并保护微针。所 述覆盖件的所述第二部分可提供被构造成在使用之前容纳微针的无菌室的至少一部分，所 述无菌室可保持微针以及包括微针或与微针流体连通的任何流体路径（例如，在采用板上 输注装置和空心微针的实施例中）的无菌状态。
[0023] 短语"空心微针"是指包括在其中形成的管腔的特定微针结构。本公开的空心微 针被设计用于刺穿角质层以有利于通过皮肤（例如，通过每一个管腔）的活性剂递送。以 举例的方式，微针可包括针或针状结构、以及能够刺穿角质层并递送活性剂的其他结构。下 文更详细描述关于可与本公开的设备一起使用的微针的其他细节。
[0024] 本公开的设备的一些实施例可被构造成适当地计算继致动之后的一系列事件的 时间和阶段，使得例如，微针保持在适当的位置，以在活性剂开始被从板上输注装置分配或 释放之前穿透皮肤。例如，在一些实施例中，本公开的设备可包括：注射组件或装置，所述 注射组件或装置包括微针阵列保持件；和输注组件或装置，所述输注组件或装置包括药筒， 所述药筒限定被构造成容纳活性剂的贮存器。可致动致动器以使注射装置将微针注射到皮 肤中并且引发活性剂从注射装置通过注射装置到皮肤中的输注。在一些实施例中，输注装 置的至少一部分可使注射装置保持处于回缩位置，直到致动器使输注装置移动并释放注射 装置。仅以举例的方式，并且如下文更详细描述，致动器可从第一位置移动到第二位置，从 而释放用于保持并携带药筒的注射装置的穿梭件，而此又释放注射装置的至少一部分（例 如，微针阵列保持件）。在一些实施例中，穿梭件可在注射装置穿透皮肤之后继续移动，以使 药筒移动到其中药筒的贮存器与流体路径（例如，包括穿透皮肤的空心微针）流体连通的 输注位置。然后，活性剂可被挤出药筒的贮存器并进入流体路径，以将活性剂递送到皮肤。
[0025] 本公开的设备可在作为"预处理"步骤被施用到皮肤（即，在被施用到皮肤以破坏 皮肤的角质层时）然后被移除时为可用的。皮肤的破坏区域然后可用于实现对包含施用到 破坏区域的活性剂的局部用组合物（例如，溶液、乳膏、洗剂、凝胶、软膏等）或贴片的增强 递送。本公开的设备也可在微针设置有干燥涂层时为可用的，该干燥涂层包含在微针插入 皮肤中之后从微针溶解的活性剂。因此，本公开的设备可具有用于增强诸如在皮肤病治疗、 疫苗递送中或在增强疫苗佐剂的免疫响应中的分子到皮肤的递送的实用性。此外，在一些 实施例中，活性剂可在施用本公开的设备的微针之前施用到皮肤（例如，以擦拭到皮肤表 面上的溶液的形式或以擦涂到皮肤表面中的乳膏、洗剂、凝胶、软膏等形式）。
[0026] 当贴片施用到处理的或破坏的部位时，贴片可以各种形式提供且可包括药物贮存 器，所述药物贮存器包含用于递送到处理部位的活性剂。可使用适用于连续透皮递送在治 疗上有效量的适当药物的任何透皮贴剂。合适的透皮贴片包括胶体或流体贮存器，诸如在 美国专利4, 834, 979 (Gale)中所谓的"贮存器"贴片；通过邻近粘合剂层附着到皮肤的包含 基质贮存器的贴片，例如在美国专利6, 004, 578(Lee等人）中，所谓的"基质"贴片；和包 含压敏粘合剂（PSA)贮存器的贴片，例如在美国专利6, 365, 178(Venkateshwaran等人）、 6, 024, 976 (Miranda 等人）、4, 751，087 (Wick)和 6, 149, 935 (Chiang 等人）中，所谓的"粘 合剂中药物"贴片，所述专利的公开内容以引用方式并入本文。在一些实施例中，药物贮存 器能够以包含药物的基质层的形式提供，所述基质层附着到贴片的皮肤接触粘合剂。这样 的基质可为粘合剂层。另选地，基质层可为非粘合性的或弱粘合性的且依赖于粘合剂贴片 上的皮肤接触粘合剂的周围边缘来将贴片固定在适当的位置并使药物贮存器与皮肤表面 保持接触。
[0027] 在另一个实施例中，药物贮存器能够以嵌入在表面上或贴片的皮肤接触粘合剂内 的固态粒子的形式提供。具体地讲，这些粒子可为亲水性的，使得与暴露在处理过的皮肤的 表面处的含水流体的接触将导致它们溶解或碎裂，由此将药物释放到皮肤内。
[0028] 在另一个实施例中，药物贮存器可提供在贴片的皮肤接触粘合剂内。药物可在 形成贴片之前与皮肤接触粘合剂混合或药物可在单独的过程步骤中施用到贴片的皮肤 接触粘合剂。用于将药物施用到粘合剂层的合适方法的实例可见于美国专利申请公布 2003/054025 (Cantor等人）和美国专利5, 688, 523 (Garbe等人），所述专利的公开内容以 引用方式并入本文。
[0029] (i)用微针处理皮肤以增加渗透性与（ii)将活性剂放置成与处理过的皮肤区域 接触之间的时间长度可能有所不同。在一些实施例中，此时间长度可保持在最低限度，以避 免在整个愈合过程中重新形成的皮肤屏障的任何可能性。最小时间长度通常可取决于从皮 肤移除本公开的设备并例如通过在溶液上擦拭、在乳膏或洗剂中擦涂来施用活性剂、移除 贴片的衬件并在处理过的部位之上施用贴片的粘合剂（例如，在采用贴片的情况下）等所 需的时间。此时间可为小于约1分钟、小于约30秒、小于约10秒、或小于约5秒。然而，如 果需要，没有理由不能将此时间延长到许多分钟或小时。通常已知，在处理之后皮肤将保持 越发可渗透的时间长度取决于处理类型和皮肤在处理之后是否被遮蔽。在一些情况下，增 加的渗透性可保持达最多若干天，只要处理过的部位保持遮蔽且甚至在不存在遮蔽的情况 下皮肤也可具有增加的渗透性达最多若干小时。因此，如果其提供某一便利或临床益处，则 可处理所述部位并通过在处理过的部位之上佩戴某一类型的装饰来延迟对活性剂/成分 的递送，直到如期望开始递送活性剂的时间，在此时间活性剂可施用到处理过的皮肤。
[0030] 在讨论本公开的设备时，有时使用用语"向下"及其变型形式来描述微针被按压到 皮肤中的方向，并使用"向上"来描述相反的方向。然而，所属领域的技术人员将理解，所述 设备可在微针与地球引力的方向成一角度或甚至沿与地球引力的方向相反的方向按压到 皮肤中的情况下使用，并且这些用语仅为简明和清晰起见而被用来描述相对方向。
[0031] 图1到图11示出了根据本公开的一个实施例的微针注射设备100。如所示，在一 些实施例中，设备100可包括注射组件（或装置）101和输注组件（或装置）103,所述输注 组件（或装置）103可为板上输注装置。即使所示实施例包括注射组件102和输注组件103 两者，但在一些实施例中，设备100可只包括注射组件101，而不包括板上输注装置诸如输 注组件103,该板上输注装置容纳待通过空心微针递送到皮肤的活性剂。
[0032] 短语"板上输注装置"通常是指能够向注射组件101的微针递送活性剂以递送到 患者的皮肤的组件或装置，所述组件或装置形成注射组件101的一部分，或联接到注射组 件101并可与注射组件101 -起操作。
[0033] 在一些实施例中，设备100可被称为"受控流体释放设备"。此外，注射组件101也 可被称为"施用装置"或"微针施用装置"，并且输注组件103也可被称为"流体储存与递送 系统或组件"。
[0034] 设备100还可包括：外壳102 ;致动器104 ;微针阵列保持件106,所述微针阵列保 持件被构造成保持并携带包含多根微针108的微针阵列107 ;药筒110,所述药筒110限定 被构造成容纳活性剂的贮存器111 ;和覆盖件113。如图1、图2、图3、图4和图5所示，在 一些实施例中，外壳102可包括带脊或带纹理的表面或部分117以有利于手动抓握和/或 调控设备100。
[0035] 在一些实施例中，药筒110可由制造商、组装者或使用者安装。此外，药筒110和 微针阵列107可更换，从而容许对设备100的再利用。相比于具有与其一体形成的固定或 专用药筒的微针装置，可更换药筒可提供能够被清洁、消毒、填充和再填充的优点。
[0036] 如图3所示，注射组件101可包括微针阵列保持件106和微针阵列107(即，当联 接到微针阵列保持件106时），并且输注组件103可包括药筒110。在一些实施例中，设备 100还可包括流体路径123,所述流体路径123在微针阵列107联接到微针阵列保持件106 时与微针阵列107 (例如，微针阵列107的任何表面或歧管、以及空心微针108)流体连通或 包括微针阵列107。因此，流体路径123可向或通过空心微针108递送活性剂。此类流体路 径123可提供注射组件101与输注组件103之间的流体连通，并因此在一些实施例中，可描 述为形成任一组件的一部分，或描述为所述组件之间的连接件。
[0037] 在一些实施例中，流体路径123的至少一部分可由被定位成用于流体连接药筒 110与微针108的导管或通道形成。在一些实施例中，所述导管或通道可由挠性管路129 (参 见图3、图4和图6)提供。在一些实施例中，此管路的一端可联接到微针阵列107并可与微 针阵列107 (和微针阵列保持件106) -起移动。此挠性管路129可允许刺穿元件175在外 壳102内保持处于固定位置，所述刺穿元件175与流体路径123流体连通并被构造成刺穿 或刺破药筒100。由此，刺穿元件175不需要与微针阵列107和保持件106 -起移动。此管 路129可由各种材料形成，包括但不限于例如聚丙烯、聚乙烯、硅氧烷、其他合适的聚合物 材料、或它们的组合等聚合物材料。然而，在一些实施例中，刺穿元件175可固定地联接到 保持件106,设备100不需要包括挠性管路129,并且刺穿元件175可在外壳102中与微针 阵列107和保持件106 -起移动。
[0038] 输注组件103还可包括穿梭件125,所述穿梭件被构造成将药筒110保持并携带 成与流体路径123流体连通。致动器104可操作以致动注射，并且在一些实施例中还可致 动穿梭件125 (和相应地，药筒110)的移动以及活性剂进入流体路径123和退出空心微针 108的输注。
[0039] 在一些实施例中，微针