专利名称：微针装置的制作方法
微针装置
技术领域：
本发明涉及用于经皮肤施用活性成分的，在基板上配备可穿孔皮肤的多个的微针的微针装置。
背景技术：
从以往，作为用于使药剂的经皮吸收升高的装置，已知微针装置。设于微针装置的微针以穿刺作为皮肤最外层的角质层作为目的，提出了各种各样的尺寸或形状，作为非侵袭性的施用方法被期待(专利文献1参照)。另外，对于利用微针装置之时的药剂的适用方法，也提出了各种各样的方法。在专利文献2中记载，将药剂包被在微针表面，在微针设用于使药剂或活体成分透过的沟或中空部分，在微针自身混合药剂等。另外，专利文献2也记载，储液池介质优选含糖类，特别是，含形成玻璃(非晶质的固体物质)的如乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖一样的稳定化用糖类。专利文献3和4记载，用于疫苗等的经皮施用的微小突起阵列的包被载质包括人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、多硫酸戊聚糖酯和聚氨基酸，或包括还原糖、非还原糖和多糖的活体适合性载质。专利文献5记载，在有毛细管作用控制特征部的微投射中，作为优选的特性，有每 1平方厘米100 2000根的范围的微投射密度、和约50 500 μ m的范围的微投射长，优选将其使用撞击施加器施用于皮肤。现有技术文献专利文献专利文献1特表2001-506904号公报专利文献2特表2004-504120号公报专利文献3特表2004-5^900号公报专利文献4特表2007-501070号公报专利文献5特表2008-5；34151号公报
发明内容发明要解决的技术课题有生理活性的活性成分之中如蛋白质或肽等一样比较分子大而由皮肤的施用难的情况多。本发明是为解决此课题进行的，以提供可有效简便地介皮肤施用活性成分的微针装置作为目的。解决课题的技术方案本发明的微针装置配备基板、设于基板的可穿孔皮肤、且高度是300 500μπι的微针，微针的表面上和/或基板上的至少一部分包被着包含活性成分和包被载质的包被剂，活性成分和包被载质的配合比是10 0. 1 1 10。
根据这样的微针装置，则由于包被含活性成分和包被载质的包被剂，确实地将活性成分包被于微针，可有效简便地介皮肤施用。另外，可显著地提高微针的利用性。本发明的微针装置中，活性成分也可是卵胞刺激激素或副甲状腺激素。此时，可经皮肤有效施用卵胞刺激激素或副甲状腺激素。本发明的微针装置中，微针的密度也可是每1平方厘米400 850根。此时，给予微针可穿孔皮肤的强度而可有效穿孔皮肤。本发明的微针装置中，微针的材质是聚乳酸也可。此时，可提高装置的安全性的同时抑制材质的单价。发明效果根据这样的微针装置，则由于包被含活性成分和包被载质的包被剂，确实地将活性成分包被于微针，可有效简便地介皮肤施用。
图1是显示实施方式涉及的微针装置之一例的斜视图。图2是图1的II-II线截面图。图3(a) (C)是显示包被微针的方法之一例的图。图4是显示在实施例1的累积透过量的坐标图。图5是显示在实施例2的累积透过量的坐标图。图6是显示在实施例3的血浆中FSH的坐标图。图7是显示在实施例4的血清中PTH的坐标图。实施方式以下、参照附图详细地说明本发明的实施方式。再有，附图的说明中，给相同或同等的要素赋予相同的符号，省略重复的说明。图1是显示实施方式涉及的微针装置之一例的斜视图。图2是图1的II-II线截面图。如图1所示，微针装置1配备微针基板2和以二维状配置在该微针基板2上的， 可穿孔皮肤的多个微针3。微针基板2是用于支持微针3的基体。在微针基板2中，多个贯通孔4以二维状配置地形成。微针3和贯通孔4交互配置在微针基板2的对角线方向。可由贯通孔4从微针基板2的背面施用生理活性成分。当然，也可用无这样的贯通孔的的基板。微针基板2 的面积是0. 5cm2 10cm2，优选是Icm2 5cm2、更优选是Icm2 3cm2。也可通过连接数个此微针基板2而构成所望的大小的基板。微针3是微小结构，其高度(长度)h优选是50 500 μ m。在其中，使微针3的长度在50 μ m以上，是为了确实地进行活性成分的经皮施用，使在500 μ m以下，是为了回避微针接触神经而使痛的可能性确实地减少，同时确实地回避出血的可能性。另外，微针3 的长度是500 μ m以下，则可有效的施用应该入皮内的量的活性成分。微针3的长度优选是 300 500 μ m,特别优选是400 500 μ m。其中，微针是指含作为凸状结构物广义上的针形状、或针形状的结构物。当然，微针不限定于有锐尖端的针形状，包括不端尖的形状。当微针3是圆锥状结构之时，其基底的直径是50 200 μ m程度。在本实施方式中微针3是圆锥状，但也可用四角锥等的多角锥状的微针。对于微针3的密度而言，典型而言，如对针的横列提供每1毫米(mm)约1 10的密度地空着间隔。一般而言，邻接的横列仅相离对于横列内的针的空间实质上相等的距离， 有每Icm2IOO 10000根的针密度。如果有100根以上的针密度，则可有效穿孔皮肤。另一方面，如果超过10000根的针密度，则给予微针3可皮肤穿孔的强度变难。微针3的密度优选是200 5000根、更优选是300 2000根、最优选是400 850根。作为微针基板2或微针3的材质，可举硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、 钼、铬、钴等)和合成或天然的树脂原料等，如果考虑微针的抗原性和材质的单价，则特别优选是聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-聚乙交酯、支链淀粉、己内酯、聚氨基甲酸酯、聚酸酐等的可生物分解性聚合物，或作为非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙酸亚乙基乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等的合成或天然的树脂原料。另外，也优选为作为多糖类的透明质酸、透明质酸钠、葡聚糖、糊精或硫酸软骨素等。作为微针3的制法，可举使用了硅基板的湿法蚀刻加工或干法蚀刻加工、使用了金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切粒加工、热压花加工、射出成型加工等)、机械切削加工等。由这些的加工法，针部和支持部一体成型。作为使得针部中空的方法，可举制备针部后以激光加工等二次加工的方法。微针3上施加由含活性成分和用于保持其活性成分的包被载质的包被剂的包被 5。包被5是含活性成分和有相溶性的包被载质的包被液固着化到微针3和/或微针基板2 之一部分或全面。有“相溶性的”是指，在视觉性评价的范围，溶液制备后进行离心操作而未发生相分离，和未识别到凝集物的发生。“固着化的”是指包被液保持大致一样附着到对象物的状态。包被后立即用风干、真空干燥、冷冻干燥或它们的组合的已知的干燥方法，包被液在干燥状态下固着，但在经皮施用后，由于保持与周围气氛平衡的水分含量或有机溶剂， 不限于在干燥状态下固着。图3(a) (c)是显示包被微针3的方法之一例的图。在此方法中，首先，如图3(a) 所示，将包被液10在罩板11上由刮刀12向箭头A方向扫弓丨，向开口部13填充包被液10。 接下来，如图3(b)所示，向罩板11的开口部13插入微针3。其后，如图3(c)所示，从罩板 11的开口部13引出微针3。由此，向微针3施包被液10的包被5。微针3的包被的范围H用图3(b)中示的刀距(间隔)C调节。此刀距C定义为从微针3的基底至罩板11下面的距离(不计基板厚)，应罩板11张力和微针3的长度设定。 刀距C的距离的范围优选是0 500 μ m。刀距C的距离是0的情况中，微针3的全体被包被。包被的范围H根据微针3的高度h变动，但可为0 500 μ m,通常是10 500 μ m,优选是30 300 μ m左右。微针3的包被5的厚度不足50 μ m,优选不足25 μ m、更优选是1 10 μ m。一般而言，包被的厚度是干燥后跨微针3的表面测定的平均厚度。一般而言，可使包被的厚度随着适用包被载质的多个被膜而增大，即，包被载质固着后随着重复包被步骤而增大。为向微针3进行包被时，使由包被剂的溶剂挥发的药剂的浓度变化和性质的变化成最小限度，优选一定地控制装置的设置环境的温湿度。为防止溶剂的蒸散，优选控制下调温度或升高湿度，或两者。未控制温度时的室温的湿度，作为相对湿度是50 100% RH,优选是70. 0 99. 9% RH。如果在50% RH以下，则发生溶剂的蒸发，发生包被溶液的性质的变化。加湿方式有气化式、蒸气式、水喷雾式等，但如果可确保目的的湿度状态，则不特别限定加湿方式。对于包被溶液中混合的增粘剂而言，优选选择尽可能抑制溶剂的挥发性的湿润性或保湿性高的支链淀粉。包被剂含生理活性成分和纯化水和/或包被载质。该包被载质有低分子包被载质和高分子包被载质。作为低分子包被载质，有脯氨酸、海藻糖、蔗糖、乳糖、果糖、半乳糖、 甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露糖醇、异丙醇、丙醇、丁醇、丙二醇、甘油等。作为高分子包被载质，有聚氧化乙烯、聚羟甲基纤维素、聚羟丙基纤维素、聚羟丙基甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、透明质酸钠、糊精、阿拉伯胶等。另外，优选活性成分之中与蛋白质或肽比较有相溶性(均一地混合的的性质)的糖类的包被载质。具体而言，优选海藻糖、蔗糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露糖醇、聚羟甲基纤维素、聚羟丙基纤维素、聚羟丙基甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、支链淀粉、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、透明质酸钠、葡聚糖、 阿拉伯胶等，相比再更优选聚羟丙基纤维素、支链淀粉、阿拉伯胶。特别优选是，支链淀粉、 蔗糖。作为别的例，作为活性成分之中与蛋白质或肽有相溶性(均一地混合的的性质)的包被载质，有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、 聚氧化乙烯、聚乙二醇等。包被剂的包被载质的含量是1 90重量％，优选是1 70重量％，特别优选是 10 65重量％。另外，此包被载质必要不使滴液的一定程度的粘性，作为粘度需要100 lOOOOOcps左右。更优选的粘度是500 50000cps。粘度在此范围内，则可不依赖微针3 的材质，一次涂布所望量的包被溶液。另外，粘度一般越高，包被溶液的量成越增加的倾向。包被微针3中使用的液体组合物，根据活体适合性的载质、要送达的有益的活性成分和情况，则可通过将任何的包被辅助物质与挥发性液体混合来制备。挥发性液体可为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙基醇和它们的混合物。这些之中水最优选。液体的包被溶液或悬浮液，典型地，可有0. 1 65重量％的有益的生理活性成分浓度，优选是 1 40重量％、更优选是10 30重量％的浓度。包被特别优选固着化的状态。表面活性剂可为双性离子性、两性离子性、阳离子性、阴离子性、或非离子性。例如，可为吐温20和吐温80、其他山梨坦衍生物、例如月桂酸山梨坦、和烷氧基化的醇类、例如Laureth-4。例如， 为将更多种高分子活性成分溶解于包被载质，或为包被于针，加表面活性剂也有效。其他已知的制剂辅助物质，只要它们不向包被的必要的溶解性和粘度的特征、以及干燥的包被的物理完全性及有害的影响，也可添加于包被。本发明中用的活性成分不特别限定，但优选是分子量比较大的蛋白或肽、或它们的衍生物等的高分子化合物。作为高分子，作为基准分子量是1000以上，未特别设定分子量的上限。例如，可举α-干扰素、用于多发性硬化症的β-干扰素、促红细胞生成素、卵胞刺激激素(FSH)、促滤泡素β、促滤泡素α、G-CSF、GM-CSF、人绒毛性腺刺激激素、黄体形成(Ieutinizing)激素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、GNRH拮抗剂、胰岛素、人生长激素、非格司亭、副甲状腺激素(PTH)、生长激素等。另外，作为疫苗类的例，可举流感疫苗、日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿尔茨海默病疫苗、动脉硬化疫苗、癌疫苗、烟碱疫苗、白喉疫苗、破伤
6风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、流行性耳下腺炎疫苗、肉毒菌毒素疫苗、疱疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。特别优选是，卵胞刺激激素(FSH)和副甲状腺激素(PTH)。再有，这些药物可单独使用，或将2种以上联用也可，可以游离体或药学容许的盐存在。作为药学容许的盐，则当然也含无机盐或有机盐之任何的形态的药物。另外，药物基本是使包含于包被载质中，但可不使药物包含在包被载质中，往后，经形成在微针基板2的贯通孔4供给。活性成分和包被载质一般地以1 10 10 0. 1的比配合，优选是1 8 8 1、更优选是以1 3 8 1的配合比配合。作为一例，作为包被载质适宜的支链淀粉和作为活性成分的卵胞刺激激素的配合比是1 2。作为使用了微针装置1的施用方法，通过手押的直接施用也可，，使用了用于固定微针装置1的简单的辅助器具的基础上通过手押施用的方法也可。无论如何，微针装置1 接触皮肤之时，以1. 0 IOkg的力施用，优选是1. 0 7kg的力、更优选是以1. 0 4kg的力施用。另外，以该力的施用时间不算长，从数秒，就算长也就数分钟，根据情况不足1秒钟的瞬间的施用也可有。但是，其后固定于皮肤而继续施用活性成分也可。另外，用产生冲击能力的装置来施用微针装置1也可。
实施例以下，基于实施例具体说明本发明，但不能认为本发明受到它们的任何限定。实施例1由微针的体外试验(卵胞刺激激素)<人皮肤透过试验>使用针部的长度不同的3种类型(h :300μπι、400μπι、500μπι)的聚乳酸制微针。 这3种微针的形状均为四棱锥，其密度是400根/cm2。另外，微针装置的面积是均为1cm2。向离心管添加用26. 4μ L Biomax (分子量分级:10，000) 10倍浓缩的[125IjFSHaq, 14. 4mg Cold FSH(PR0SPEC社制)、7. 2mg支链淀粉，用离心分离将溶解之物作为包被液 (30%卵胞刺激激素、15%支链淀粉)。将此包被液(30%卵胞刺激激素、15%支链淀粉)用上述包被方法(金属罩规格口径一边220 μ m、厚度100 μ m、室温加湿85% RH以上)包被于微针装置。接下来，将包被的微针装置向人摘出皮肤由指押Okg/贴片)穿刺后、设置在丙烯池上而经时进行采样。受体层使用磷酸缓冲液(PBS)，每小时将得到的受体溶液ImL和乙腈以1 1混合搅拌、离心(15，000rpm、5°C、5min)后、采上清通过下述用Y -计数器测定FSH浓度。结果如图4的坐标图所示。包被量是将滴下1 5 μ L 10倍浓缩的[125I]FSHaq的微针装置用Y -计数器和 NaI计数器基于检量线算出。微针的FSH包被量是约30 μ g。实施例2由微针的体外人皮肤透过试验(副甲状腺激素)〈人皮肤透过试验〉使用针部的长度不同的2种类型(h 300 μ m、500 μ m)的聚乳酸制微针。这2种微针的形状均为四棱锥，其密度是400根/cm2。另外，微针装置的面积均为1cm2。根据后述的方法制备的包被液(30%人副甲状腺激素hPTH(l_34) (Unibiochem社制)、7.5%支链淀粉、0. Tween20)如同实施例1包被于微针装置，将该微针装置向人摘出皮肤由指押( /贴片)穿刺后、设置在丙烯池上而经时进行采样。受体层中使用含 0.01%氯化洁尔灭的生理食盐液，每小时将得到的受体液ImL用γ计数器测定，算出PTH 浓度。再有，微针装置的贴附时间设为6小时。采样的结果如图5的坐标图所示。包被溶液的制备和包被量的测定方法(1)向含 125I-PTH 的溶液添加 30% hPTH(l_34)、7. 5%支链淀粉、0. 1% Tween，搅拌后用离心分离法溶解。(2)用(1)中制备的包被溶液向微针施包被之后，用NaI计数器计数各制剂的放射能，估计包被于针部的PTH的含量。再有，微针的包被量作为hPTH含量设定为成40 μ g。其结果，如果比较高度300 μ m和高度500 μ m,未看到hPTH含量的差异，但观察到皮肤透过性的差异，判明可通过使用高度500 μ m的微针来有效送达药剂。实施例3由微针的体内吸收试验(卵胞刺激激素)〈无毛大鼠体内施用试验〉使用密度是841根/cm2、针部的长度是300 μ m的聚乳酸制微针，和密度均为400 根/cm2但针部的长度不同的3种类型(h 300 μ m、400 μ m、500 μ m)的聚乳酸制微针的计4 种类型来在无毛大鼠体内实施吸收试验。这4种微针的形状均为四棱锥，各微针装置的面积是1cm2。首先，将向针的尖端部分将如同实施例1的包被液(30% FSH、15%支链淀粉)用如同实施例1的方法包被的微针装置由手押穿刺到无毛大鼠的腹部。然后，经时采取血浆 (采血量300 μ L/次)、FSH浓度用SPAC-S FSH试剂盒(株式会社TFB社制)测定。另外， 皮下施用组是将lIU/mL FSH(生理盐水溶液)300 μ L皮下施用到无毛大鼠背部，同样地测定FSH浓度。再有，微针装置的贴附时间设为2小时。通过此试验判明，微针的长度以300 μ m < 400 μ m < 500 μ m的顺序，越长越可能进行效率的FSH的施用(图6参照)。另外知道，微针的密度是，与长度300 μ m相比时，在 FSH的施用量无显著变化。另外，使用了微针装置时，FSH的血中浓度的升高相比皮下施用快，快速到达最高血中浓度。实施例4由微针的体内吸收试验(副甲状腺激素)〈无毛大鼠体内施用试验〉使用针部的长度不同的2种类型(h 300 μ m、500 μ m)的聚乳酸制微针。这2种微针的形状均为四棱锥，其密度是400根/cm2。另外，微针装置的面积是均为1cm2。首先，将向针的尖端部分将如同实施例2的包被液(30%人副甲状腺激素 hPTH(l-34) (Unibiochem社制)、7. 5%支链淀粉、0. 1% Tween20)用如同实施例1的方法包被的微针装置由指押穿刺无毛大鼠的腹部，将微针装置用7才一 Af — 7 (3M社制)覆盖而贴附6小时。然后，经时采血(采血量200 μ L/次)、血清中的hPTH浓度用Rat PTH IRMA 试剂盒(Immutopics International社制)测定。另外，皮肤施用组制备0. 2mg/mL hPTH(生理食盐液)，将40 μ L皮下施用于无毛大鼠背部，同样地进行PTH浓度测定。由此试验也确认，依赖微针的长度的吸收量的增加，判明针越长越可能进行有效率的PTH的施用(图7参照)。特别是，用针的长度是400 μ tm以上的微针使得有效率的施用可能，血中浓度的升高，相比皮下施用快速地到达最高血中浓度。
实施例5(实施例幻使用兔的皮肤一次刺激性试验利用针部的长度不同的3种类型(h :300ym,400ym,500ym)的聚乳酸制微针。这 3种微针的形状均为四棱锥，其密度均为400根/cm2，其面积是均为1cm2。使用这些微针， 基于Draize的方法实施皮肤反应的评价。即，向剃掉18周龄的雌性白色种兔(KBl Jff)的毛的背的部分将被验物质以3kg/贴片的力押附到皮肤5秒钟之后，进行2小时贴附(有覆盖材料)。然后，在施用2小时后剥离被验物质，在剥离后第0. 5，2，24，48和72小时对于红斑、痂皮和浮肿形成用肉眼观察，基于Draize (表1)的评价基准采点。皮肤一次刺激性的判断是算出一次刺激指数(Primary Irritation Index ； P. I. I.)用下述的Draize的评价基准(表2)进行。一次刺激指数是对于在被验物质剥离后0. 5小时，24小时和48小时后的红斑和浮肿形成，分别求出各个体的平均评点，再求各组的平均评点总和而除以个体数来算出。针部高度不同的3种微针(300μπι、400μπι、500μπι)之一次刺激性指数(P. I. I) 分别是0. 3,0. 5和0. 5，被判断为轻度刺激物，但应针的高度，皮肤刺激性示变强的倾向。表1皮肤反应评价基准(Draize)
权利要求
1.微针装置，其配备 基板，和设于上述基板的，可穿孔皮肤，且高度是300 500 μ m的微针， 其中，上述微针的表面上和/或上述基板上的至少一部分包被着包含活性成分和包被载质的包被剂，上述活性成分和上述包被载质的配合比是10 0. 1 1 10。
2.权利要求1中所述的微针装置，其中上述活性成分是卵胞刺激激素或副甲状腺激ο
3.权利要求1或2中所述的微针装置，其中上述微针的密度是每1平方厘米400 850根。
4.权利要求1 3之任何一项中所述的微针装置，其中上述微针的材质是聚乳酸。
全文摘要
本发明以有效简便地介皮肤施用活性成分作为目的。为此，微针装置(1)配备微针基板(2)，设于该基板(2)的可穿孔皮肤，且高度是300～500μm的微针(3)，微针(3)的表面上和/或微针基板(2)上的至少一部分包被着包含活性成分和包被载质的包被剂，活性成分和包被载质的配合比是10∶0.1～1∶10。
文档编号A61K9/70GK102264429SQ20098015228
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月25日 优先权日2008年12月26日
发明者德本诚治, 松户俊之, 桑原哲治, 石塚修司 申请人:久光制药株式会社