用于经皮插入的尖端负载的微针阵列的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年5月1日提交的美国临时申请第61/641，209号的优先权，其 全部内容通过引用的方式纳入本说明书。
技术领域
[0003] 本公开内容涉及用于经皮给药的系统和方法，具体而言，涉及用于制造和使用可 溶的微针阵列的系统和方法。
[0004] 政府支持的致谢
[0005] 本发明是在美国国家卫生研究院（National Institutes of Health)授予的资助 号EB012776、AI076060和CA121973下由政府支持而作出的。政府享有本发明的某些权利。
【背景技术】
[0006] 皮肤的显著的物理屏障功能对经皮给药提出了重大挑战。为了应对这种挑战，已 开发了各种基于微针阵列的给药装置。例如，一种常规的方法采用不含活性成分的实心或 中空的微针阵列。在局部（topical)施用生物载体或传统贴片之前，所述微针阵列可通过 刺穿角质层和表皮上层而对皮肤进行预处理，从而增强经皮的药物穿透。已表明这种方法 能显著增加皮肤的渗透性；然而，这种方法仅提供有限的能力来控制所递送的药物或疫苗 的剂量和数量。
[0007] 另一种常规方法是使用表面涂覆有药物的实心微针。尽管这种方法提供稍微更好 的剂量控制，但其却大大地限制了所递送的药物的数量。该缺点已限制了这种方法的普遍 应用，并且在疫苗应用中，阻止了例如同时递送抗原和/或佐剂的结合物的最佳量。
[0008] 另一种常规方法涉及使用连接于生物制品储库的中空微针。这些阵列的注射器针 型特征可显著增加递送的速度和精确度，以及所递送的货物（cargo)的数量。然而，其复杂 的制造步骤和专门的施用装置限制了所述基于储库的微针阵列的适用性。
[0009] 还有一种常规方法涉及使用可生物降解且可溶的实心微针阵列。现有的基于可溶 性聚合物的微针的制造方法通常使用微铸塑方法。然而，所述常规方法受限于可嵌入阵列 中的活性成分，并且由于所述方法要求活性成分被均匀地嵌入微针和它们的支撑结构中， 因此，所述常规方法也是浪费的。
[0010] 因此，尽管与普遍的口服和基于针的药物递送方法相比，使用基于微针阵列的装 置来经皮递送生物制品提供了引人注目的理论优势，然而，在使用常规方法来构造与微针 阵列相关的设计和制造中存在着相当大的实际限制。
【发明内容】
[0011] 本文所公开的系统和方法包括基于可溶的微针阵列的皮肤递送平台，其可将生物 活性分子有效、精确且可再现地递送至人类皮肤。所述微针阵列递送平台可用于将宽范围 的生物活性成分递送给患者。
[0012] 所公开的实施方案的前述和其他目的、特征和优势将从以下参考附图进行的详细 说明中变得更加明显。
【附图说明】
[0013] 图1说明示例性的微针及其尺寸。
[0014] 图2说明示例性的微针阵列及其尺寸。
[0015] 图3A和3B说明示例性的尖端负载活性成分的微针。
[0016] 图4A和4B说明示例性的尖端负载活性成分的微针。
[0017] 图5A和5B说明示例性的尖端负载活性成分的微针。
[0018] 图6A和6B说明示例性的尖端负载活性成分的微针。
[0019] 图7说明用于制造微针母模的微型精密-微铣削系统。
[0020] 图8是具有锥体状针的微铣削母模的SEM图像。
[0021] 图9是锥体状生产模具的SEM图像。
[0022] 图10是生产模具放大部分的SEM图像，图像中央显示锥体状针模塑井。
[0023] 图IlA至IlD说明示例性的CMC-实体和嵌入的活性成分。
[0024] 图12A至12B说明示例性的CMC-实体和嵌入的活性成分。
[0025] 图13是示例性的垂直多层沉积结构及制备所述结构的方法的示意图。
[0026] 图14是使用嵌入的活性成分的分层和空间分布技术制造的示例性微针阵列的示 意图。
[0027] 图15是以空间上受控的方式制造的示例性微针阵列的示意图。
[0028] 图16A是多个锥体状模塑的微针的SEM图像。
[0029] 图16B是单个锥体状模塑的微针的SEM图像。
[0030] 图17是柱状模塑的微针的SEM图像。
[0031] 图18是锥体状模塑的微针的显微照片。
[0032] 图19是柱状模塑的微针的显微照片。
[0033] 图20说明可使用微铣削的母模或通过材料块的直接微铣削而形成的各种微针的 几何形状。
[0034] 图21说明用于进行破坏和穿刺试验的试验装置。
[0035] 图22说明柱状微针（左）和锥体状微针（右）的力-位移曲线。
[0036] 图23说明用于柱状微针（左）和锥体状微针（右）的微针偏转的有限要素模型。
[0037] 图24显示锥体状（A、C、E)和柱状（B、D、F)微针刺入皮肤外植体的各种立体显微 照片。
[0038] 图25A、25B和25C说明微针阵列刺入皮肤外植体的效力。
[0039] 图26A和26B说明微粒体内递送至微针阵列免疫的小鼠的皮肤引流淋巴结。
[0040] 图27是显示微针递送的模型抗原的免疫原性的条形图。
[0041] 图28是显示CMC-微针阵列的活性货物在储存中的稳定性的条形图。
[0042] 图29A和29B显示在已通过微针阵列递送Cytoxan? (环磷酰胺）的表皮细胞 中细胞凋亡的诱导。
[0043] 图30说明可通过材料块的直接微铣削而形成的微针的几何形状。
[0044] 图31是直接制造的实心CMC-微针阵列的立体显微图像。
[0045] 图32是图31的微针阵列的一部分的立体显微图像。
[0046] 图33是用于产生直接微铣削用的材料块或材料板的铸塑模具组件的横截面示意 图。
[0047] 图34是可用于干燥直接微铣削用的材料块或材料板的干燥装置的横截面示意 图。
[0048] 图35是表达GFP的靶向293T细胞的流式细胞仪分析。
[0049] 图36说明在储存若干天后，嵌入微针的病毒的稳定性。
[0050] 图37说明经微针阵列递送的腺病毒载体的表达和免疫原性。
[0051] 图38说明用于将微针插入靶组织的施用器。
[0052] 图39说明与图38所示的施用器一起使用的施用器头部设计。
[0053] 图40是施用器头部的三维移动的示意图。
【具体实施方式】
[0054] 下面的描述本质上是示例性的，并且不意欲以任何方式限制所公开的实施方案的 范围、适用性或布局。在不偏离本公开内容的范围的情况下，可在本文所描述的要素的功能 和排列方面作出对所描述的实施方案的各种变化。
[0055] 除非上下文中另有清楚地指示，在此申请和权利要求中所使用的单数形式"一"、 "一个"和"所述（the)"包括复数形式。此外，术语"包括（includes)"意味着"包含 (comprises) "。本文中所用的术语"生物制品（biologic) "、"活性成分"、"生物活性成分"、 "生物活性材料"或"货物（cargo) "是指药物活性剂，例如止痛剂、麻醉剂、抗哮喘药、抗生 素、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗真菌剂、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗焦虑药、酶促活性 齐?、核酸构建体、免疫促进剂、免疫抑制剂、疫苗等。所述生物活性材料可包括可溶性材料、 不溶但可分散的材料、天然的或配制的大的、小的和纳米微粒，和/或两种以上的可溶性材 料、可分散的不溶材料和天然的和/或配制的大的、小的和纳米微粒的混合物。
[0056] 如本文所使用的，术语"预形成"意味着在使用前将一种结构或要素制成、构成和 /或形成特定的形状或构型（configuration)。因此，预形成的微针阵列的形状或构型是指 在将微针阵列中的一个或多个微针插入患者之前的微针阵列的形状或构型。
[0057] 尽管所公开的方法的示例性实施方案的操作可能是以特定的连续顺序描述以方 便描述，但应理解，所公开的实施方案可包含除所公开的特定的连续顺序之外的操作顺序。 例如，在某些情况下，连续描述的操作可重新排布或同时进行。另外，所提供的与一个特定 实施方案相关的说明和公开内容不局限于那个实施方案，可用于所公开的任何一个实施方 案。
[0058] 此外，简单起见，附