含有蛋白聚糖的微针阵列的制作方法
【专利说明】含有蛋白聚糖的微针阵列
[0001]本申请是申请日为2011年3月18日、申请号为201180014657.8(国际申请号为PCT/JP2011/056643)、发明名称为“含有蛋白聚糖的微针阵列”的申请的分案申请。
技术领域
[0002]本发明涉及用作外用制剂的微针阵列。更详细地说，本发明涉及化妆品或药学上有用的微针阵列。
【背景技术】
[0003]以往，为了使药效成分在皮下发挥药理作用，使用了包含药效成分的外用制剂。作为这样的外用制剂，已知有液齐U、软膏齐U、乳膏制齐U、胶带制剂(tape preparat1n)、贴剂(patches)、泥敷剂等，通过将它们局部地涂布或贴附，药效成分经皮吸收，在皮下发挥所期望的药理作用。
[0004]然而，上述涂布或贴附形态的外用制剂存在如下缺点:在使用中，由于出汗、清洗、外部压力等，药效成分在被经皮吸收之前，有时脱落或消失。此外，上述外用制剂还存在如下缺点:由于皮肤的阻隔功能，药效成分不能被充分地经皮吸收，不能发挥所期望的药理作用。尤其是，当药效成分为高分子化合物时，难以经皮吸收，难以在外用制剂中发挥所期望的药理作用。
[0005]近年来，作为解决上述外用制剂缺点的技术，对包括添加有药效成分的微针的微针阵列的研究盛行(专利文献I 一 3)。例如，公开了主要由胶原作为微针原料的微针阵列的方案(参见专利文献I)。就专利文献I中记载的微针阵列而言，通过将微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，从而将微针中的药效成分供给至皮下，刺入的微针部分可在皮下被溶解或被生物降解从而消失。另外，专利文献I记载的微针由于针部非常细，因而即使刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，也不产生疼痛或出血，并且穿刺伤迅速闭合，因而适于作为向皮下供给药效成分的方法。
[0006]另一方面，微针阵列需要根据皮肤疾病或皮肤症状来进行最合适的设计，需要开发提供各种各样的微针阵列。然而，在作为外用制剂使用的微针阵列中，就微针而言，由于需要综合地兼有(I)可耐受向皮肤表层及/或皮肤角质层刺入的强度、(2)为了在刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的局部不产生疼痛或出血的细度和柔软性、及(3)刺入至皮下的微针部分在体内的溶解性或生物降解性等，因而微针阵列的构成原料的设计变更、尤其是微针的主要构成原料的设计变更极其困难。因此，现状是以往关于微针阵列的构成原料的报道很有限。
[0007]另外，近年来，蛋白聚糖的医学或化妆品的用途受到关注。蛋白聚糖作为由核心蛋白和与其结合的糖胺聚糖(酸性粘多糖)构成的复合糖为人所知，是细胞外基质的主要构成要素，存在于皮肤组织、软骨组织、骨组织、血管组织等中。已报道蛋白聚糖与皮下细胞的增殖或附着相关。另外，也已报道蛋白聚糖对于炎症性疾病或自身免疫疾病的预防或治疗、脏器移植时的排斥反应的抑制、过敏症状的预防或改善、糖尿病的预防或改善等有用(参见专利文献4)。
[0008]然而，目前并没有关于将蛋白聚糖用于微针阵列的研究，现状是对于可使用蛋白聚糖形成微针，完全没有线索。
[0009]专利文献1:日本特开2009 - 273872号公报
[0010]专利文献2:日本特开2009 - 254765号公报
[0011]专利文献3:日本特开2009 - 201956号公报
[0012]专利文献4:日本特开2007 - 131548号公报
[0013]专利文献5:日本特开2003 - 300858号公报
[0014]非专利文献1:Watanabe H, Yamada Y, Kimata K., Roles of aggrecan, a largechondroitin sulfate proteoglycan, in cartilage structure and funct1n.；JB1chem.1998 Oct ；124(4):687-93.
[0015]非专利文献2:0ta S，Yoshihara S，Ishido K，Tanaka M，Takagaki K，SasakiM., Effects of proteoglycan on dextran sulfate sodium-1nduced experimentalcolitis in rats.0ta S ;Dig Dis Sc1.2008Dec ;53 (12):3176-83.Epub 2008 May 8.
[0016]非专利文献3:Mitsui T，Sashinami H，Sato Fj Kijima Hj Ishiguro Y，FukudaSjYoshihara S，Hakamada K，NakaneAj Salmon cartilage proteoglycan suppressesmouse experimental colitis through induct1n of Foxp3+regulatory T cells.；B1chem B1phys Res Commun.2010 Nov 12 ;402 (2):209-15.Epub 2010 Oct 20.
[0017]非专利文献 4:Sashinami H，Takagaki K，Nakane A., Salmon cartilageproteoglycan modulates cytokine responses to Escherichia coli in mousemacrophages.;B1chem B1phys Res Commun.2006 Dec 29 ;351 (4):1005-10.Epub2006Nov 3.
【发明内容】
[0018]本发明的目的在于提供以往没有的新的微针阵列。更具体而言，本发明的目的在于提供一种具有兼有如下特性的微针的新型微针阵列:
[0019](I)可耐受向皮肤表层及/或皮肤角质层刺入的强度，
[0020](2)为了在刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的局部不引起疼痛或出血的细度和柔软性，以及
[0021](3)刺入至皮下的微针部分在体内的溶解性或生物降解性。
[0022]本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果吃惊地发现可以以蛋白聚糖为基剂形成微针，可制造具有该微针的微针阵列。而且发现，该微针阵列具有优异的上述
(I)?(3)的特性，作为外用制剂极其有用。进而，认为通过该微针阵列，可有效地在皮下发挥基于蛋白聚糖的有用的药理作用。
[0023]本发明是基于上述见解进一步反复研究而完成的。
[0024]S卩，本发明提供下述方式的微针阵列及其制造方法。
[0025](I)微针阵列
[0026](1-1).一种微针阵列，其特征在于，在基板表面上形成有I根以上的微针，所述微针包含蛋白聚糖作为基剂。
[0027](1-2).如(1-1)所述的微针阵列，其中，微针为圆锥火山状或截圆锥状。
[0028](1-3).如(1-1)或(1-2)所述的微针阵列，其中，微针为实心针。
[0029](1-4).如(1-1)?(1-3)中任一项所述的微针阵列，其中，微针的根部直径为120?400 μ m，顶端径(直径)为5?100 μ m，长度为100?5000 μ m，邻近的微针间的间距(顶端间的距离)为100?1800 μ m。
[0030](1-5).如(1-4)所述的微针阵列，其中，微针的长度为100?1600 μπι或100?1000 μmD
[0031](1-6).如(1-4)所述的微针阵列，其中，微针的长度大于1000 μπι且在5000 μπι以下、或大于1000 μ m且在3000 μ m以下。
[0032](1-7).如(1-4)所述的微针阵列，其中，微针的长度大于1600 μπι且在5000 μπι以下、或大于1600 μ m且在3000 μ m以下。
[0033]需要说明的是，上述(1-6)及(1-7)所述的微针是具有毫米级的长度的针，但具有微米级的细度(根部径及顶端径)，从这点考虑，包括在本发明的微针的范畴之内。
[0034](1-8).如(1-1)?(1-7)中任一项所述的微针阵列，其中，微针以20?100重量％的比例含有蛋白聚糖。
[0035](1-9).如(1-1)?(1-8)中任一项所述的微针阵列，其中，蛋