微突起施加器及使用方法
【专利说明】微突起施加器及使用方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2013年3月12日提交的美国临时申请第61/778，274号的权益，该申请全文以参见的方式纳入本文。
技术领域
[0002]本文描述的主题总体涉及使用微突起进行药物输送的方法和输送系统，且更具体涉及用于施加微突起阵列的施加器。
【背景技术】
[0003]在20世纪70年代例如在美国专利第3，964，482号中提出微针阵列作为通过皮肤注射药物的方式。在普通经皮给药不足的情况下，微针或微结构阵列可促进药物穿过或进入人体皮肤和其它生物膜。微结构阵列还可用于对生物膜附近发现的流体、诸如间质液进行采样，然后对生物标志物的存在进行测试。
[0004]近年来，制造微结构阵列变得越来越可行，使得其广泛应用在经济上可行。美国专利第6，451，240号公开了制造微针阵列的某些方法。如果各阵列足够廉价，例如它们可作为一次性装置出售。相比于可再使用装置，一次性装置是较佳的，从而避免装置的整体性由于先前使用而受损的问题并避免每次使用之后对装置重新消毒并保持其受控储存的潜在需要。
[0005]除了成本、整体性和无菌性之外，微针阵列的其它问题是活性剂的生物利用度。静脉内注射输送精确量的活性剂进入循环系统。皮下或肌肉内注射将精确量的活性剂输送到组织，但输送到循环系统的活性剂的量和输送活性成分的速率受到周围组织类型、循环和可能其它因素的影响。当药物口服输送时，得到的血液水平可能由于代谢和其它因素而在患者之间呈现显著变化，但由于代谢速度具有上限且因为具有口服制剂多种药物吸收的长期经验，对于大多数患者可确保最低治疗水平。当通过常规皮肤贴输送到未改性皮肤时，绕过肝循环可减轻肝代谢对生物利用度的影响。另一方面，使用常规皮肤贴，皮肤渗透性的差异是导致生物利用度差异的另一因素。
[0006]各微针操纵皮肤对于活性剂的渗透性。由各微针的不同施加形成的渗透性增强的变化将致使通过皮肤的传递速率、通过皮肤传递的量以及生物利用度的变化。施加微针阵列时皮肤渗透性增强的变化源自对不同患者的应用。当然，如果该增强对于特定患者人群较小，使得给药不会在这些人群中产生治疗有效剂量(例如足够的血液水平)，则存在特别的问题。根据微针阵列施加的方式和位置的细节，如果该增强有时在患者中非所需地小，则可能产生问题，即使在其它时间该增强在该患者中如预期那样。
[0007]典型的微针针列包括从特定厚度的基部突出的微针，该基部可以是任何形状，例如正方形、矩形、三角形或圆形。各微针本身可具有各种形状。尽管阵列可用手压入皮肤，但还提出使用各种装置来在施加微针阵列时保持微针阵列或以一种或另一种方式促进微针阵列施加到皮肤或其它生物膜的过程。这些装置可宽泛地称为“施加器”。各施加器可例如减少当微针阵列用手压入皮肤时力、速度和皮肤张力的变化。力、速度和皮肤张力的变化可致使渗透性增强的变化。
[0008]在各微针阵列的某些应用中，它们可能施加到皮肤或其它生物膜从而形成微通道，并然后或多或少立即抽出。在其它应用中，微针阵列可长时期保持在位。施加器的设计可能自然受到各微针预期停留在位的时长的影响。
[0009]在美国公开专利申请第2008/0183144号中已经描述了包括具有两种稳定状态的部件的微针的施加器。两种稳定状态的存在是施加器中通常需要的特征，因为两种稳定状态之间的能量差异会允许施加器的每次使用采用固定量的能量，从而产生渗透，改进再现性。
[0010]在某些其它现有技术施加器设计中，诸如弹簧或弹性元件的能量存储构件可在施加器的一个或多个部件上施加力，致使在延长的时期中尺寸扭曲和蠕变。这些效果是不希望的，因为它们导致施加器几何形状的变化和所存储弹性能量随时间的损失。因此，需要一种施加器，其具有不对施加器的一个或多个部件施加力的能量存储元件和/或具有减轻或消除施加到施加器各部件的应力的元件以消除或减少尺寸扭曲和蠕变。
[0011 ] 在某些其它现有技术施加器设计中，通过将几个突起远离与柱塞的接触而在一个或多个点释放柱塞。该释放可能不是同时的，导致释放期间柱塞的倾斜，这导致微结构阵列(MSA)较差地渗入皮肤。因此，需要一种释放柱塞而不会不利地影响柱塞轨迹的施加器。
[0012]在使用微针阵列时，尤其是当各阵列长期保持在位时，可采用将药物物质输送到皮肤的装置。一种非常简单的这种装置可例如包括与基部保持接触的液态或固态药物物质的存储器，液态药物物质流过基部上的小孔或在使用固态药物物质时扩散。在美国公开专利申请第2005/0094526号中描述了另一种适于将药物物质输送到皮肤的装置。在美国公开专利申请第2004/0087992号中公开了旋转式施加器。在例如美国专利第6，537，242号、第6，743，211号和第7，087，035号中有关于施加器的某些公开。
[0013]在本领域需要适用于微针阵列的施加器和相关装置，例如从而有助于使药物输送过程更用户友好且对不同患者且对相同患者的不同次施加更一致。
[0014]相关领域的前述实例和与其相关的限制意在说明性而非排他性的。在阅读说明书和研究附图时，相关领域的其它限制对于本领域的技术人员来说将会变得明显。
【发明内容】
[0015]下文描述和说明的以下各方面和其各实施例意思是示例性和说明性的，不限制范围。
[0016]—方面提供一种施加器，包括板构件、阻挡元件、柱塞、能量存储元件、以及致动构件。一实施例中，板构件是刚性板构件，具有上表面和下表面。在另一实施例中，板构件包括至少一个开口。在一实施例中，阻挡元件与板构件的上表面接触并能够在第一位置与第二位置之间移动。在另一实施例中，柱塞具有近端、远端以及在近端与远端之间延伸的杆。杆的近端可至少部分地由阻挡构件保持在其第一位置。一实施例中，能量存储元件定位在板构件的下表面与柱塞的远端之间。在另一实施例中，致动构件具有用于施加力的外表面和当阻挡元件处于第一位置时与阻挡元件机械连通的至少一个表面。在另一实施例中，当对致动构件的外表面施加力时，致动构件将阻挡元件从第一位置移动到第二位置。当阻挡元件从其第一位置移动到其第二位置时释放能量存储元件。
[0017]一方面，施加器还包括至少一个微突起，该至少一个微突起定位在柱塞远端的底表面上。在另一实施例中，至少一个微突起是微突起阵列、皮下注射针或套管针。在另一实施例中，微突起阵列包括多个可溶解或可侵蚀微突起。在另一些实施例中，多个微突起的至少一部分可从微突起阵列拆开。在又一实施例中，至少一个微突起包括至少一种治疗剂。
[0018]—实施例中，施加器还包括与阻挡元件机械连通的至少一个挠性元件。在另一实施例中，在阻挡元件第一位置，挠性元件将阻挡元件引导到柱塞内。
[0019]—实施例中，致动构件使阻挡元件具有线性位移。在另一实施例中，致动构件使阻挡元件具有转动位移。
[0020]—实施例中，能量存储元件是弹性能量元件。在另一实施例中，弹性能量元件选自压缩弹簧、螺旋弹簧或波形弹簧。
[0021 ] 一实施例中，柱塞近端尺寸做成由阻挡元件保持在其第一位置。在另一实施例中，柱塞的近端尺寸通过至少部分地围绕柱塞杆的壁架由阻挡元件保持在其第一位置。
[0022]—实施例中，柱塞杆具有一定长度，且能量存储元件选择成在柱塞上提供使柱塞行进比杆的长度长的距离的力。
[0023]—实施例中，板的至少一个开口具有选自圆形、卵形、矩形和方形的形状。
[0024]—实施例中，施加器还包括壳体构件。在另一实施例中，壳体构件包括开口，通过开口可通达致动构件的外表面。在另一实施例中，壳体开口尺寸做成接纳致动构件的外表面的至少一部分。在另一实施例中，壳体包括粘合剂所施加或可施加的表面以将壳体固定到受试者。在另一实施例中，粘合剂层至少部分地围绕至少一个微突起。在又一实施例中，柱塞杆的长度使得柱塞杆延伸超出粘合剂所施加或可施加的表面。
[0025]—实施例中，施加器还包括背衬构件，该背衬构件定位在柱塞远端的远表面上，其中背衬构件包括至少一个微突起。在另一实施例中，背衬构件能从柱塞远端拆开。在另一实施例中，背衬构件包括与柱塞远端的远表面相邻的支承层和粘合剂层，其中至少一个微突起定位在粘合剂层的远侧。在又一实施例中，至少一个微突起是定位在粘合剂层远侧的微突起阵列。
[0026]各实施例中，至少板和柱塞由弹性模量在约0.5至500KSI的材料制成。在另一些实施例中，至少板和柱塞由金属制成。在另一实施例中，至少所述阻挡元件由弹性模量在约
0.5至500KSI的材料制成。在又一实施例中，阻挡元件由金属制成。各实施例中，金属选自不锈钢、碳钢、钛及其合金。
[0027]一实施例中，施加器还包括阻尼器，该阻尼器定位在能量存储元件与柱塞远端的近表面之间。
[0028]在另一方面，考虑一种将至少一种治疗剂输送到受试者的方法。一实施例中，该方法包括:将包括在施加器柱塞的远端上的微突起阵列施加到受试者的皮肤部位；接触施加器致动构件的外表面以致动致动器从第一位置到第二位置，在第二位置致动器与阻挡元件机械连通；将阻挡元件从与柱塞近端接触的第一位置移动到第二位置；将柱塞从与阻挡元件接触的第一位置释放到第二位置；释放能量存储元件，以将柱塞部署成与受试者的皮肤接触；以及将至少一种治疗剂从微突起阵列输送到受试者。在另一实施例中，该方法还包括:将施加器粘结到受试者的皮肤。在另一实施例中，移动阻挡元件实现柱塞从缩回位置向部署位置的运动。在另一实施例中，接触致动构件的外表面实现柱塞从缩回位置到部署位置的运动。在另一实施例中，在部署位置，柱塞具有平衡位置，使得柱塞的固定有微凸起阵列的远端定位在皮肤表面下方。在又一实施例中，平衡位置在受试者皮肤表面下方约
0.03-0.2英寸。在另一实施例中，该方法还包括拆开背衬构件，使得背衬构件和微凸起阵列保持在受试者的皮肤上。
[0029]另一方面，施加器包括:平面板，所述平面板具有上表面和下表面以及至少一个开口 ；平面挠性元件，该平面挠性元件与板件的上表面接触，挠性元件(i)具有能够在第一与第二位置之间移动的间隙，以及(ii)定位成将间隙与板构件内的开口对齐；柱塞，该柱塞可滑动地设置在对准的间隙和开口内；能量存储元件，该能量存储元件定位在板构件的下表面与柱塞的远端之间；以及致动构件。一实施例中，柱塞具有杆，杆具有可保持至少一个微结构的远端。在另一实施例中，柱塞具有近端，该近端尺寸做成使得当间隙处于其第一位置时近端由间隙保持，且近端在其第二位置穿过间隙。在另一些实施例中，致动构件具有外表面和多面体形构件。在又一实施例中，当用足够的力接触致动构件的外表面时，多面体形构件尺寸做成将间隙在其第一与第二位置之间移动，从而实现能量存储元件的释放。在其它各实施例中，多面体形构件包括2-8个面。在又一些实施例中，多面体形构件具有尺寸做成接纳柱塞的近端的间隙。
[0030]—实施例中，能量存储元件是弹性能量元件。在另一些实施例中，弹性能量元件选自压缩弹簧、螺旋弹簧、以及波形弹簧。
[0031 ] 一实施例中，柱塞的近端尺寸做成通过至少部分地围绕柱塞杆的壁架由间隙保持在其第一位置。
[0032]—实施例中，板构件开口具有选自圆形、卵形、矩形和方形的形状。在另一实施例中，开口中心地定位在板上。
[0033]一实施例中，至少挠性元件和柱塞由弹性模量在约0.5至500KSI的材料制成。在另一些实施例中，材料是金属。在另一些实施例中，金属选自不锈钢、碳钢、钛及其合金。
[0034]各实施例中，施加器还包括壳体构件，该壳体构件具有开口，通过该开口可接纳致动构件的外表面。在另一些实施例中，壳体包括粘合剂所施加或可施加的表面以将壳体固定到受试者。
[0035]各实施例中，柱塞杆具有一定长度，且能量存储元件选择成在柱塞上提供使柱塞行进比杆的长度长的距离的力。在另一些实施例中，柱塞杆的长度使得柱塞杆延伸超出粘合剂所施加或可施加的表面。
[0036]各实施例中，至少一个微突起是微突起阵列、皮下注射针或套管针。在其它实施例中，微突起阵列包括多个可溶解或可侵蚀微突起。在另一些实施例中，所述多个微突起包括治疗剂。在又一些实施例中，多个微突起的至少一部分可从微突起阵列拆开。在另一些实施例中，施加器还包括背衬构件，该背衬构件定位在柱塞远端的底表面上，其中背衬构件包括至少一个微突起。在另一些实施例中，背衬构件能从柱塞远端拆开。在其它实施例中，所述背衬层包括与柱塞远端的远表面相邻的支承层和粘合剂层，其中至少一个微突起定位在粘合剂层的远侧。在另一些实施例中，至少一个微突起是定位在粘合剂层远侧的微突起阵列。在又一些实施例中，粘合剂至少部分地围绕至少一个微突起。
[0037]在各实施例中，施加器还包括阻尼器，该阻尼器定位在能量存储元件与柱塞远端的近表面之间。
[0038]在又一实施例中，考虑一种输送治疗剂的方法。一实施例中，该方法包括:施加固定到施加器的微突起；接触致动构件的外表面以致动致动器从第一位置到第二位置，由此将间隙从第一位置移动到第二位置；将柱塞从限制位置释放到与受试者的皮肤接触的部署位置；以及将治疗剂从微突起阵列输送到受试者。一实施例中，微突起阵列固定到柱塞的远端。各实施例中，该方法还包括将施加器粘结到受试者的皮肤。在其它实施例中，微突起阵列包括多个微突起，且在部署位置，柱塞具有平衡位置，使得柱塞的有多个微突起的至少一部分的远端定位在皮肤的表面下方。在另一些实施例中，平衡位置在受试者皮肤表面下方约0.03-0.2英寸。
[0039]—实施例中，部署柱塞还包括拆开背衬构件使得背衬构件和微凸起阵列保持在受试者的皮肤上。
[0040]本发明装置、设备、方法等的其它实施例从以下说明书、附图、示例和权利要求书中显现出来。如前述和以下描述中可理解的，本文描述的每个特征、这些特征中两个或多个的每种或每个组合都包括在本发明的范围内，只要这种组合中所包括的特征相互不矛盾。此外，任何特征或特