件通常保持在柱塞近表面与板构件的元表面之间的约束或限制位置。当柱塞近端从间隙/开口释放时，能量存储元件从约束位置释放且存储的能量推动柱塞远端远离板并朝向患者皮肤。通常所需的是在部署各微结构时使用最低的适当能量以防止受试者的不适感觉或疼痛和/或防止由于撞击造成的组织损伤。
[0104]本实施例还可包括至少部分地围绕或封围施加器的外部壳体63。以上壳体的讨论与此相关且包括在此。较佳地，致动器的至少一部分是可触及的或延伸超过壳体的近端，从而使用者可对制动器施加压力。在另一实施例中，壳体包括致动器接触区域或元件，其中使用者在该区域或对该元件施加传递到致动器近端的压力。在另一实施例中，壳体在近端包括供使用者触及致动器的开口。致动器近端可至少部分地延伸穿过壳体内的开口或开口可尺寸做成使得使用者可通过该开口触及致动器的近端。
[0105]与上述实施例一样，本文考虑的施加器通常会具有至少两个状态或构造。在第一状态或构造中，柱塞的近端由板构件和/或挠性元件保持。在第一状态或构造中，能量存储元件限制在板构件与柱塞远端之间的高能量位置。这通常预期为施加器制造之后以及运输和存储期间的状态。当柱塞近端穿过间隙/开口时，能量存储元件从约束状态释放并释放所有或一部分所存储的能量。在通过挤压或以其它方式操作致动元件达到的该第二状态或构造，微突起阵列从施加器适度地向外突伸。
[0106]制造施加器各部件的材料可选自对本领域技术人员已知的宽范围材料。例如，填充聚合物材料适于制造外部覆盖物或壳体、挠性构件和/或致动构件。本领域的技术人员会理解当选择用于每个部件部分的合适材料时所要考虑的各种材料特性。
[0107]每个上述实施例中所描述的各施加器可选配地包括安全机构或闩锁以防止施加器的意外致动和微针阵列的随之发生的部署。美国专利公开第2011/0276027号中描述了安全机构的各实施例，该专利公开全文纳入本文。
[0108]某些现有施加器的问题是柱塞未用充分的能量部署或柱塞可在接触皮肤之后回弹或皮肤可能由于撞击而移离。皮肤因此可在初始撞击之后变得与微凸起阵列分离。没有保持力，皮肤可能在柱塞行进结束时分离，当柱塞以较低速率移动时持续其运动。尽管微凸起阵列可稍后在柱塞回弹时返回到与皮肤接触，但各个微凸起不再在阵列与皮肤初始撞击期间形成的孔对准，且柱塞可能没有足够的能量用各微凸起形成新的孔。替代地，某些现有施加器经受力的过度施加或柱塞的移位。柱塞进入皮肤的过大位移或撞击力可造成不适感觉并拉动皮肤。此外，皮肤的过度压缩会减少流体流过微凸起阵列周围的组织，这减慢来自微凸起的治疗剂的溶解以及随后到受试者系统的输送。这两个问题都可能导致药物产品的退化和/或治疗剂的不适当或不完全输送。
[0109]各微凸起与皮肤的适当接触可通过调整柱塞的最终平衡位置来实现。在各实施例中，柱塞远端的位移在平衡状态在受试者皮肤表面下方0.03-0.2”。在各实施例中，需要在自由空气中柱塞平衡时测得的至少0.030”的柱塞的最终位移。“最终位移”是指柱塞远表面超出皮肤表面的延伸距离，如图9所示。该最终位移或平衡位置由柱塞的长度和/或能量存储构件的平衡位置确定。在其它各实施例中，最终位移约为0.2”。在具体实施例中，使用54镑/英寸的弹簧和直径约0.6”的柱塞时最终位移为0.2”。在一实施例中，柱塞杆的长度选择成使得在平衡状态时其延伸超过壳体最远端。在另一实施例中，壳体远端包括皮肤接触表面，且柱塞杆的长度选择成使得柱塞延伸超过皮肤接触表面。在又一实施例中，柱塞远端在平衡状态延伸到皮肤表面下方。应理解，最终位移取决于将柱塞从延伸状态下压到与壳体平齐所需的力。在一实施例中，柱塞行进比柱塞杆的长度长的距离。应理解，柱塞杆的长度和/或能量存储元件可选择成提供柱塞上的力，该力使柱塞行进比杆的长度长的距离。
[0110]当各微凸起可溶解或可侵蚀时，延伸的柱塞平衡位置的另一优点在于力的持续施加允许随着各微凸起溶解，可溶解微凸起穿入皮肤更深。将各微凸起按压到皮肤内到达延伸的平衡位置的偏置力可进一步随着远末端溶解而使各微凸起穿入皮肤内更深。
[0111]不受理论的限制，在平衡状态保持各微凸起上的压力保持凸起远端插入皮肤内。随着各微凸起溶解，持续的压力将各凸起推入皮肤更深，直到各凸起基本上或完全溶解为止。
[0112]致动器使用诸如弹簧或弹性元件的能量存储构件的一个问题是该能量存储元件可在施加器的一个或多个部件上施加力，致使在延长时期的尺寸扭曲和/或蠕变。这些效果是不希望的，因为它们导致施加器几何形状的变化和所存储弹性能量随时间的损失。在一实施例中，阻挡元件实施例的至少板和柱塞或开口释放实施例的挠性构件和柱塞由不呈现蠕变的材料制成。在一实施例中，至少板和柱塞或挠性构件和柱塞由金属制成。在施加器不包括挠性构件的情况下，至少板构件和柱塞可由金属或不呈现蠕变的材料制成。示例金属包括但不限于不锈钢、碳钢、钛及其合金。在该实施例中，来自能量存储元件的全部或大部分机械负载由金属部件承载，金属部件不会随时间经受尺寸扭曲和蠕变。在另一实施例中，阻挡元件实施例的至少板和柱塞或开口释放实施例的挠曲构件/板和柱塞由在给定应力水平不呈现蠕变和/或尺寸扭曲的塑料或聚合物制成。在该实施例中，来自能量存储元件的全部或大部分机械负载由用不会随时间经受尺寸扭曲和蠕变的材料制成的部件承载。减少尺寸扭曲和蠕变致使对于延长的时期保持相同的存储弹性能量。随时间保持相同或类似的存储弹性能量对于具有至少较佳地约6个月、更佳地约12个月、且最佳地约24个月的延长保质期来说是重要的。在有一些实施例中，在至少约1-10年的保质期内保持相同的存储弹性能量。在具体但非限制实施例中，在至少约I年、约2年、约3年、约4年、约5年或约10年或更长的保质期保持相同或类似的存储弹性能量。
[0113]随着施加器的延长使用和磨损产生当前微结构和微针阵列的另一问题。在延长时期潜在的笨重施加器磨损在正常活动和执行期间是不合适的。另一潜在问题是微针阵列弹离皮肤并造成不足的药物输送。此外，另一可能问题是微针阵列可在撞击皮肤后拉出皮肤也造成不足的药物输送。在某些实施例中，对于微结构阵列或其它输送装置所需的是可从施加器移除。该实施例提供可更长或延长时期佩戴的低轮廓和/或更舒适输送装置。
[0114]在一实施例中，本发明施加器可包括可从施加器移除的背衬组件。在图4所示的一实施例中，背衬组件50可包括支承层52、微结构阵列或其它输送装置48、以及至少部分地围绕微结构阵列或输送装置定位的粘合剂56。在一实施例中，粘合剂作为环定位在微结构阵列周围。背衬组件最初附连到柱塞或施加器或靠近柱塞或施加器放置。较佳地，背衬组件附连或固定到柱塞的远表面。在启用施加器时，释放柱塞，柱塞将各微结构部署到皮肤内或强制各微结构进入皮肤内。具有粘合剂环的背衬组件至少部分地粘结至皮肤，允许施加器从皮肤脱开，使阵列中的各微结构至少部分地部署在受试者的皮肤内。背衬组件的另一优点在于当皮肤组织在延长的磨损期间(例如< 5分钟)松弛时，防止各微结构拉出皮肤。此外，该构造防止各微结构在撞击之后由于柱塞弹离皮肤而拉出。背衬组件较佳地在撞击之后立即与柱塞脱开，且背衬组件上的粘合剂环将微结构阵列保持在皮肤上。当移除施加器时，柱塞向上弹并与背衬组件分离或背衬组件与阻挡分离。具有微结构阵列的背衬组件停留在皮肤上。可使用用于粘结背衬组件的任何合适的粘合剂，包括参照皮肤接触区域所描述的那些。在一实施例中，粘合剂具有到皮肤的重复粘结以在柱塞弹离皮肤时或者当施加器从受试者的皮肤移除时将微结构阵列保持在受试者的皮肤上。支承层可由任何合适的材料制成，包括但不限于聚合物和金属。在一实施例中，支承件的至少与受试者皮肤接触的区域是生物相容的。支承层可以是刚性、半刚性或挠性的。在一实施例中，支承层足够有挠性以适形于皮肤施加部位。图5A-5C示出运行中的包括背衬组件的示例施加器。在该实施例中，首先将柱塞由阻挡构件保持的施加器抵靠受试者的皮肤放置(图5A)。将背衬组件定位在柱塞远端的最远表面上。致动施加器且阻挡构件释放柱塞，柱塞向下朝向患者皮肤部署(图5B)。将柱塞远端上的微结构阵列部署或驱动成使得阵列中的各微结构的至少一部分至少部分地刺穿或穿透受试者的皮肤。如图5C可见，柱塞弹离或以其它方式竖直移离皮肤且背衬组件从柱塞脱开以保持在受试者皮肤上。
[0115]在一实施例中，施加器可包括阻尼器以阻尼柱塞远离受试者的回弹、向上或竖直运动。柱塞阻尼器将系统动力学从欠阻尼改变到临界阻尼或过阻尼。在各非限制实施例中，将泡沫、摩擦材料或粘性材料放置成与柱塞和能量存储元件机械连通以用作柱塞阻尼器。柱塞阻尼器的功能是提供能量损失以使施加器启用且柱塞撞击皮肤之后的柱塞回弹(竖直向上运动)最少。在图6所示的一实施例中，阻尼器62定位在能量存储装置20与柱塞远端28之间。当柱塞从阻挡构件释放时，柱塞部署且阻尼器扩大成至少部分地填充能量存储装置与柱塞远端之间的开口空间。
[0116]应理解，上文参照一施加器实施例描述的各元件和/或各实施例可适用于所描述的所有施加器实施例。各实施例之间的共有元件的讨论意味着适用于所有实施例。具体来说而非限制，参照一实施例对板、致动构件、柱塞、输送装置、能量存储元件以及壳体的讨论也适用于其它各实施例。
II1.使用方法
[0117]在另一方面，提供一种对受试者给药活性剂或治疗剂的方法。较佳地，活性剂或治疗剂由皮肤、经皮、由粘膜和/或经粘膜给药。该方法包括提供与本文所述施加器中任一个结合的微突起阵列或其它输送装置，微突起阵列或输送装置包括至少一种活性剂。较佳地，微突起阵列或其它输送装置构造成输送至少一种治疗剂。该治疗剂可施加在各微突起的至少一部分上和/或容纳在各微结构的至少一部分内。治疗剂通过施加器的致动由皮肤、经皮、由粘膜或经粘膜进行输送，以将微突起阵列部署成与皮肤接触，或更通常与受试者的隔膜或体表接触。所要给药的活性剂可以是本领域已知任何活性剂中的一种或多种，并包括宽泛的复合物种类，诸如说明而非限制:兴奋剂；镇痛剂；抗关节炎药；包括抗肿瘤药的抗癌剂；抗胆碱能药物；抗惊厥药；抗抑郁药；降糖药；止泻药；驱虫；抗组胺药；降脂药；降压药；如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抑菌和杀菌化合物的抗感染剂；抗炎药；抗偏头痛制剂；止吐药；抗帕金森病药物；止痒剂；抗精神病药物；退烧药；解痉药；抗结核药物；抗溃疡药；抗焦虑药；抑制食欲药；注意力缺陷障碍和注意力缺陷多动障碍的药物；包括钙通道阻滞剂、抗心绞痛药、中枢神经系统药、β阻断药和抗心律失常药的心血管制剂；腐蚀剂；中枢神经系统兴奋剂；包括减充血剂的咳嗽和感冒制剂；细胞因子；利尿剂；遗传物质；草药；激素药物(hormonolytics);催眠药；降糖药；免疫抑制剂；角质层分离剂；白三稀抑制剂；有丝分裂抑制剂；肌肉松弛剂；抗麻醉剂；尼古丁 ；如维生素、必需氨基酸和脂肪酸的营养剂；眼药如抗青光眼剂；如麻醉剂的疼痛缓解剂；副交感神经阻断药；多肽类药物；蛋白水解酶；精神刺激药；包括抗哮喘药的呼吸系统药物；镇静剂；包括孕激素、雌激素、皮质激素、雄激素和合成代谢剂的类固醇；戒烟药；拟交感神经药；组织愈合增强剂；镇静剂；包括一般冠状血管、外周血管和脑血管的血管扩张剂；发疱药(vessicants);以及它们的组合。在各实施例中，治疗剂是蛋白质或肽。在另一实施例中，药剂是疫苗。
[0118]可用于微凸起阵列的肽和蛋白质的非限制实例包括但不限于甲状旁腺激素(PTH)、催产素、抗利尿激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子(EGF)、催乳素、促黄体激素、促卵泡激素、促黄体素释放素或促黄体素释放激素(LHRH)、胰岛素、生长激素抑制素、胰高血糖素、干扰素、胃泌激素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降血钙素、脑啡肽、内啡肽、京都啡肽(kyotorphin)、增免疫苏精肽(taftsin)、促胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、促胃动素、铃蟾肽、强啡肽、神经加压素、蛙皮缩胆囊肽、缓激肽、尿激酶、激肽释放酶、P物质类似物和拮抗剂、血管紧张素I1、神经生长因子、血液凝固因子VII及IX、溶菌酶氯化物、肾素、缓激肽、短杆菌酪肽、短杆菌肽、生长激素、促黑素细胞激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、肠促胰酶素、缩胆囊素、人胎盘催乳素、人绒毛膜促性腺激素、促蛋白质合成肽、肠抑胃肽、血管活性肠肽、血小板衍生生长因子、生长激素释放因子、骨形态发生蛋白、以及其合成类似物和变体和药理学上的活性片段。肽酰药还包括LHRH的合成类似物，例如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、亮脯利特(亮丙瑞林)、黄体瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、和其药理学上的活性盐。还考虑寡核苷酸的给药，并包括DNA和RNA、其它天然存在的寡核苷酸、非天然的寡核苷酸、以及其任意的组合和/或片段。治疗性抗体包括Orthoclone (奥索克隆)0KT3(莫罗单抗CD3)、ReoPro (阿昔单抗)、Rituxan (利妥昔单抗)、Zenapax (赛尼呢)(达珠单抗)、Remicade (英利昔单抗)、Simulect (舒莱)(巴利昔单抗)、Synagis (西那吉斯)(帕利珠单抗)、Herceptin (赫赛汀)(曲妥珠单抗)、Mylotarg (麦罗塔)(吉姆单抗奥佐米星)、CroFab、DigiFab、Campath (阿仑单抗)、以及Zeval in (泽娃灵)(替伊莫单抗)。
[0119]在其它各实施例中，远层的至少一部分包括适于用作预防和/或治疗疫苗的药剂。在一实施例中，疫苗包括共轭在载体蛋白上或共轭到载体蛋白的抗原表位。应理解，疫苗可以使用或不适用佐剂来配制。合适的疫苗包括但不限于用于抗炭疽、白喉/破伤风/百日咳、甲肝、乙肝、b型流感嗜血杆菌、人乳头瘤病毒、流感、日本脑炎、麻疹/腮腺炎/风疹、脑膜炎球菌疾病(例如、脑膜炎球菌多糖疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗)、肺炎球菌疾病(如肺炎球菌多糖疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗)、脊髓灰质炎、狂犬病、轮状病毒、带状疱疹、天花、破伤风/白喉、破伤风/白喉/百日咳、伤寒、水痘、和黄热病的疫苗。
[0120]在另