多种 材料上产生复杂的几何特征。在微铣削过程中，可使用各种类型的工具，包括例如碳化物微 型工具。然而，在一个优选实施方案中，可使用金刚石工具以在母模上制造微针阵列。与其 他类型的工具相比，金刚石工具可为优选的，因为它比常规材料（如碳化物）更硬，并且可 在工件表面上提供更干净的切口。
[0087] 可从各种材料中微铣削出母模，所述材料包括例如在示例性实施方案中描述的母 模材料Cirlex? (DuPont, Kapton?:聚酰亚胺）。母模可用于从合适的材料一一如下面 的示例性实施方案中所描述的生产材料SYLGARD? 184(Dow Corning)--中制造柔 性生产模具。所述母模理想地由一种能够再使用的材料形成，从而使得单一母模可重复使 用以制造大量的生产模具。类似地，每种生产模具理想地能够制造多种微针阵列。
[0088] 使用微铣削技术可相对快地生产母模。例如，包含具有100个微针的IOmm X IOmm 阵列的母模可只花费小于两个小时的时间进行微纟先削，在一些实施方案中，小于约30分 钟。因此，短的等候时间使得能够快速制造不同的几何形状，这允许微针阵列快速发展，并 还有助于各种微针参数的实验和研究。
[0089] 优选母模材料能够从生产模具材料中干净地分离，并优选能够经受任何高的固化 温度，而所述高的固化温度对于固化生产模具材料可能是必需的。例如，在一个说明性实施 方案中，基于硅酮的化合物SYLGARD? 184(Dow Corning)是生产模具材料，该材料通 常需要约80至90摄氏度的固化温度。
[0090] 可将母模创建成各种大小。例如，在一个示例性实施方案中，母模是在I. 8mm厚的 Cirlex? (DuPont，Kapton?:聚酰亚胺）和5. Omm厚的丙烯酸板（sheets)上制造的。可 首先通过微铣削工具将各板压平，并使待创建微针的位置可从表面的其余部分中凸起。可 将微型工具与数字控制的微铣削机器（图1)结合使用以产生微针特征（例如，由母模所定 义的）。以这种方式，微铣削方法可完全控制微针的尺寸、锐度和空间分布。
[0091] 图8是来自扫描电镜（SEM)的图像，其显示具有多个锥体状针的微铣削母模的结 构。如图8所示，可在母模的微针阵列周围形成圆形凹槽，以在生产模具中产生环形（例如 圆形）的壁部分。生产模具中的所述圆形壁部分可有助于下面讨论的旋转铸塑过程。尽管 图9所示的壁部分和图8所示的各个母模结构都是圆形的，但应理解可提供其他几何形状 的壁部分或安全壳（containment means)。例如，取决于微针阵列装置所需的形状，可以各 种形状--包括例如正方形、矩形、梯形、多边形或各种不规则形状--形成安全壳。
[0092] 如上所讨论的，可由SYLGARD? 184 (Dow Corning)制备生产模具，所述 SYLGARD? 184为双组分的完全可固化的娃酮弹性体，可以SYLGARD?.与固化剂 10 : 1的比例混合。将该混合物脱气约10分钟并倾倒在母模上以形成约8mm的层，之后再 次脱气约30分钟并在85°C固化45分钟。冷却至室温后，可将母模从固化的硅酮中分离，并 且该硅酮生产模具对围绕阵列的圆形壁部分的边缘进行了修整（图9)。从单个母模中可制 造大量的生产模具（例如100个或更多），具有Cirlex?.或丙烯酸母模的非常小的一如 果有的话--可见的劣化。
[0093] 图9是如上描述的所创建的锥体状生产模具的SEM图像。图10在图像中央显示 为具有锥体状针模塑井的生产模具的放大部分。该模塑井被构造为接收基础材料（和添加 至基础材料中的任何成分）以形成具有由模塑井所限定的外部形状的微针。
[0094] 为了构造微针阵列，可使用基础材料以形成各微针的含有生物活性成分的部分以 及不含生物活性成分的部分。如上面所讨论的，各微针可仅在微针中包含生物活性成分，或 在一些实施方案中，仅在微针的上半部分中包含生物活性成分，或在其他的实施方案中，仅 在逐渐变细接近尖端的微针部分中包含生物活性成分。因此，为了控制生物活性成分的递 送并控制微针阵列的成本，各微针优选具有含生物活性成分的部分和不含生物活性成分的 部分。在本文所描述的实施方案中，不含生物活性成分的部分包括微针阵列的支撑结构，以 及在一些实施方案中，阵列中各微针的基底部分（例如下半部分）。
[0095] 可将各种材料用作微针阵列的基础材料。可生物降解的实心微针的结构基板最常 见地包括基于聚（乳酸-乙醇酸）（PLGA)或羧甲基纤维素（CMC)的配方；然而，可使用其他 的基础材料。
[0096] CMC通常较PLGA更优选作为本文所描述的微针阵列的基础材料。由于制造所需的 相对高的温度（例如135摄氏度或更高）和真空度，基于PLGA的装置可限制药物递送和疫 苗施用。与之相比，基于CMC的基质可在简单的旋转铸塑和干燥过程中于室温下形成，使得 CMC-微针阵列更理想地纳入敏感的生物制品、肽、蛋白质、核酸和其他各种生物活性成分。 [0097] 可在无菌dH 20中，从含或不含活性成分（如下面所描述的）的CMC低粘度钠盐制 备CMC-水凝胶。在示例性实施方案中，可将CMC与无菌蒸馏水（dH20)和活性成分混合以达 到约25重量％的CMC浓度。可将所得混合物搅拌均匀并在约4摄氏度下平衡24小时。在 这期间，CMC和任何其他成分可被水合并形成水凝胶。可将所述水凝胶真空脱气约1小时 并在约20, OOOg下离心1小时以除去残留的微米级气泡，所述气泡可干扰CMC-微针阵列的 旋转铸塑/干燥过程。可通过将部分（IOg)所述水凝胶在85摄氏度干燥约72小时来测试 其干物质含量。即用的CMC-水凝胶理想地在使用前储存在约4摄氏度下。
[0098] 可在旋转铸塑过程之前，将活性成分以相对高（20-30% )的CMC-干生物制品重量 比纳入CMC水凝胶。可将阵列在室温下旋转铸塑，使得所述过程与结构上宽泛范围的生物 活性成分的功能稳定性相容。由于母模和生产模具可重复用于大量制造周期，因此可大大 降低制造成本。所得的脱水CMC-微针阵列在室温或稍低的温度（例如约4摄氏度）下通 常是稳定的，并且可保持所纳入的生物制品的活性，有利于简单、低成本的储存和分配。
[0099] 在一个不例性实施方案中，可将生产模具的表面用约50 μ 1 (对直径为Ilmm的模 具而言）的CMC-水凝胶覆盖，并通过在2, 500g下离心约5分钟而旋转铸塑。在最初的 CMC-水凝胶层之后，可在模具上层积另外50μ 1的CMC-水凝胶，并在2, 500g下离心约4小 时。在干燥过程结束时，可从模具中分离CMC-微针阵列，修整边缘上多余的材料，收集并储 存在约4摄氏度下。可将所述生产模具清洁并重复用于微针阵列的其他铸塑中。
[0100] 在一些实施方案中，可用不含活性成分的层和含活性成分的层形成CMC-固体。图 IlA-D说明不同形状的CMC-固体（图IlA和11B)，并在上层嵌入活性货物，所述上层在微 铣削后变成含活性成分的微针部分。图IlC说明在含非活性成分层的表面上层积的微米大 小的荧光颗粒，图IlD说明在含非活性成分层的表面上层积的甲苯胺蓝实例。
[0101] 图12A和12B也说明不同形状的CMC-固体，其中图12B显示正方形，图12B显示 矩形。两种CMC固体均可被铣削成用于本文所描述的进一步加工的尺寸。应理解，本文所 显示的几何形状和活性货物不意欲受限于示例性的实施方案。
[0102] 实施例2
[0103] 可用所定义的几何形状和在已制备的结构的一层或多层中的活性货物内容物制 备CMC-固体。本文中将更详细地描述整合于CMC-固体中的活性货物的实例。在构建在 CMC-固体的至少一层中包含嵌入的活性货物的CMC-固体时，可将所述CMC-固体铣削成工 程特定的尺寸，并微铣削以制造本文所描述的微针装置。
[0104] 实施例3
[0105] 在另一实施方案中，可将一层或多层活性货物嵌入CMC-固体中以直接微铣削微 针阵列。图13说明用于MNA装置的直接微铣削的CMC-固体上的垂直多层沉积和活性货物 CMC嵌入的样品代表。
[0106] 在一个示例性方法中，可通过制备具有所定义的几何形状而其中不含任何活性货 物的CMC-固体来制造微针阵列。之后，可将空白CMC-固体铣削成所需的尺寸。
[0107] 如图13所示，为了包含活性货物，特别是在微铣削的MNA装置的尖端中包含活性 货物，可将活性货物按工程特定的几何图案沉积于CMC-固体上。
[0108] 将活性货物沉积于空白CMC-固体上的方法可包括，例如：
[0109] 1)采用微嘴辅助的液滴沉积进行直接印制。