iano Adorini，“ 1，25-二轻基维生素D3类似物作为免疫调制剂时代的到来”(“The coming age of I, 25-dihydroxyvitaminD3 analogs as immunomodulatory agents”)，分子医学趋势杂志(TRENDS in MolecularMedicine)，第 8 卷，第 4 期，2002 年 4 月。
[0022]在25年以前，基于两个显着的观察结果，首次提出了维生素D的免疫调制作用。第一个结果:研宄表明来源于患有肉芽肿病、结节病的患者的单核细胞/巨噬细胞在结构上合成了维生素D的活性形式，即从前体25-羟基维生素D(250HD)合成的1，25- 二羟基维生素D (1,25(0H)2D)o第二个结果:用于1，25 (OH)2D (维生素D受体，VDR)的受体在活性的增殖的淋巴细胞中是可检测的。这些观察表明了一个机制，即由单核细胞产生的1，25(0H)2D能对相邻的T细胞或B细胞起作用，但是这种系统的影响对正常免疫系统的控制是不确定的。事实上，只是在最近几年，维生素D作为免疫应答的决定因素的作用才表现出更加清晰的形象。两个新的概念推动了这种变化。第一，固有免疫的研宄已经表明，维生素D的抗菌活性的胞内分泌诱导是单核细胞/巨噬细胞对感染应答的关键组成部分。第二，现在清楚的是次优的维生素D状态是世界范围内很多人口的一个共同特点，这可能会损害250HD的单核细胞/巨噬细胞代谢以及后续1，25 (OH)2D的作用。更近的一些观点丰富了这些新的进展，具体提出了代谢和信号传导机制与维生素D的固有免疫控制和对人类疾病影响的相关性。参见:Martin Hewison，“综述:维生素D和固有免疫的胞内分泌学”(“Review:Vitamin D and the intracrinology of innate immunity，，)，分子与细胞内分泌学杂志(Molecular and Cellular Endocrinology), 2010 年，第 321 卷:103-111 页。
[0023]在最近的这篇文章2007年，Holick，新英格$医学杂志(N.Engl.T.Med.)，第357卷:266-281页的评论中，表明维生素D的不足可以通过循环的250HD的水平进行定义，这个水平高于维生素D缺乏症(50 nM或20ng/ ml)但小于75 nM (30 ng/ml)。参见:Holick，2009 年，流行病学杂志(Ann.Epidem1l.),第 19 卷:73_7。
[0024]因此，自从原结节病研宄以来，首次有可能提出一种机理，该机理详细描述了250HD的胞内分泌代谢相对于单核细胞/巨噬细胞感染的固有免疫应答的益处。在面临免疫问题时，如感染M.tb.病原体感应受体如TLRs触发体时，会增强I α羟化酶和VDR的表达。提供足够多可利用的250HD，这将提高1，25 (OH) 2D的局部水平，刺激HCAP基因的转录，所产生的抗菌蛋白被引入至溶酶体中，以促使细菌杀灭。起始阶段，HCAP被认为主要是通过破坏细菌的细胞膜起作用。参见:Nizet和Gallo，传染病学杂志(Scan.T.1nfect.Pis.),2003 年，第 35 卷:670-676 页。
[0025]维生素D和人体免疫之间相互作用的一个新观点已经表明，胞内分泌机制是其免疫调制活性的核心。重要的是，现已清楚了这些机制在经典免疫系统之外的各种组织的细胞也很常见，特别是“屏障”位点如皮肤、肺、肠、胎盘及口腔粘膜。不论细胞类型是否参与调解对维生素D的胞内分泌应答，这些研宄已经强调了源于维生素D不足状态产生的潜在问题。后者在世界各地的种群中表现为一种流行病症，从而进一步强调需要新的临床研宄旨在评估维生素D不足的生理和疾病后果以及本发明描述和要求保护的维生素D补充剂的局部给药至局部炎性病症的潜能。
[0026]维生素D缺乏症与感染发生率的增加相关。自第19世纪初，环境(即阳光)和维生素D的食物来源(即鱼肝油)已被认定为能治疗结核病(TB)。最近发现，维生素D诱导的抗菌肽基因的表达部分地解释了维生素D的“抗菌”效果，并且极大地更新了人们对于维生素D改善免疫功能的认识。对于伤口和包括口腔感染的感染产生的固有免疫系统的应答，后续的研宄表明这种调制在生理学上非常重要；还表明缺乏症可能导致对于细菌和病毒感染的次优化应答。对口腔炎症应答的局部用维生素D的补充剂的潜能是最有前景的。
[0027]在血液中循环的25 (OH) D结合到维生素D结合蛋白上，这是维生素D状态的一个可靠的指标。25 (OH)D由线粒体Ia羟化酶(CYP2781)转化成1，25-二羟基维生素D(1,25 (0H)2D)而完成充分地激活。人体大部分的1，25 (0H)2D是在肾脏的初级肾小管中合成，但合成也发生在许多外部位点直到细胞表达CYP2781。
[0028]1,25 (OH) 2D的基因功能是通过属于类固醇/激素受体受体家族的转录因子，即维生素D受体(VDR)进行调制。
[0029]维生素D缺乏症与骨骼健康到癌症范围内的多种健康状况相关，但是随着由维生素D途径调制的抗菌肽基因的发现，其对免疫系统影响的重新认识已经被确定了。特别注意的是认识到了在整个寿命中足够多的水平可能会缓解当我们年老后面临的许多慢性顽疾。在一整天内，通过维生素D补充剂的多次局部给药，可能会影响“局部”维生素D的水平。
[0030]许多上皮组织如口腔粘膜、肠道、皮肤、泌尿道和生殖器官经常暴露于这种环境中，在这些组织中提供对抗病原体的保护中，维生素D-导管素(cathelicidin)途径的重要性已经是一个焦点。这包括源于本发明揭示和要求保护的组合物的局部用维生素D补充剂应用至口腔粘膜，其有效的连续地穿透口腔黏膜而吸收。
[0031]鉴于大多数人有维生素D水平不足并且在全球范围有近十亿人是缺乏的，合理制定人类补充维生素D的研宄将会非常重要，以用于确定由维生素D的血清水平升高带来的益处。参见:维生素D抗菌肽途径和其在抗感染中的作用(The Vitamin D-antimicrobialpeptide pathway and its role in protect1n against infect1n)，未来微生物杂志(Future Microbial.),2009 年，第 4 卷 9 期:1151-1166 页。
[0032]维生素D被认为能调制钙稳态，并且在电解质和血压的调制中具有作用。现在有越来越多数量的证据表明，1，25 (OH)2D3为最活跃的维生素D的代谢产物，调制免疫应答并且具有抗炎活性。参见:腸胃病学的当前视,角(Current Opin1n in Gastroentarology),2010 年，第 26 卷:591-595 页。
[0033]维生素D和维生素D受体(VDR)在免疫功能中的特性描述已经取得了显著进步。在对感染和炎症应答中涉及的信号传导路径的研宄，已经使得通过VDR对维生素D的细胞应答的理解更加详细。本发明是基于最近的进展的:理解维生素D如何对口腔粘膜局部给药，如何有助于粘膜免疫功能，特别是涉及维生素D和VDR影响的粘膜免疫、细菌感染和炎症的分子机制。
[0034]最近，研宄表明维生素D调制了 T细胞抗原受体，从而进一步证实了维生素D在免疫调制中具有非经典的作用。维生素D的抗炎和抗感染功能是新的发现并且有极为显著的活性，依靠本发明的局部用维生素D补充组合物能够实现。维生素D / VDR在调制肠道内环境稳定、紧密连接、病原体入侵、共生细菌定植、抗菌肽的分泌和黏膜的防御的应答中具有多种重要作用。有趣的是，微生物调制了 VDR信号传导路径。
[0035]维生素D被认为是钙稳态和电解质以及血压调制中的一个关键角色。最近，在理解维生素D的非规范性活动如何影响人类疾病的发病机制和预防中已经取得了重要进展。维生素D和VDR直接参与了 T细胞抗原受体信号传导。在抗炎和抗感染中参与的维生素D/VDR代表了一种VDR新的特性并且有极为显著的活性。研宄已表明VDR的失调可导致过度炎症反应，进而提高维生素D缺乏的可能性，并且VDR信号传导可能与细菌感染和包括牙周炎的慢性炎症相关。
[0036]总体而言，I, 25(0H)2D3对免疫系统的影响包括:调制T细胞受体(TCR)，减少Thl/Thl7 CD4+ T细胞和细胞因子，增加调节性T细胞，下调T细胞驱动的产量并且抑制树突细胞的分化。
[0037]在各种细胞类型中，1，25 (OH) 2D3下调许多促炎细胞因子如IL_1，IL_6，IL-8和TNF-α的表达，这与其抗炎作用符合。包括巨噬细胞、树突细胞和激活的T细胞的免疫细胞，表达细胞内的VDR进而对1，25 (OH) 2D3应答。
[0038]维生素D缺乏症与感染的发生率增加是相关联的。此外，1,25 (0H)2D3诱导了抗菌肽(例如carthelicidin)的表达。因此，最近的研宄已经大大地重新认识了使用本发明的局部用补充组合物的1，25 (OH) 2D3的抗感染活性。参见:Gombert A.F.，未来微生物杂志(Future Microbial), 2009 年，第 4 卷:1151 至 1165 页。
[0039]依靠本发明的局部用补充组合物，操控1，25 (OH) 2D3在体内的水平并通过局部补充过程恢复VDR的功能，这代表了一种新的治疗牙周炎的方法。1，25 (OH)2D3具有强有力的免疫调制性能，促进了其在包括牙周炎的感染性疾病的预防和治疗中的潜能。参见:Newsson M，分子细胞杂志(Mol.Cell Endocrinol), 2010 年，第 321 卷:103-111 页。
[0040]维生素D缺乏症在牙周手术的时候，造成的负面影响会持续I年。数