据的分析表明，维生素D的状态对外科手术的术后愈合是至关重要的。临床研宄官方案号为CT00277065。
[0041]维生素D的主要来源是饮食摄入以及维生素D2和D3的形态在阳光照射下在肝脏中被代谢为25-羟基维生素D[25(0H)D]。在肾脏中进一步代谢产生维生素D的活性形式，即1，25-二羟基维生素D.牙周炎的特征是在细菌入侵时宿主免疫应答所诱导的牙槽骨损伤。因为维生素D在骨骼的维护和免疫中起到了至关重要的作用，所以在生物学上有理由怀疑维生素D缺乏症能够对牙周产生负面影响。维生素D缺乏症的诊断是通过分析25 (OH)D的血清水平检测的。血清25 (OH) D水平的正常范围为20-74 ng/mL。虽然没有被普遍接受的缺乏症状态的绝对阈值，但大多数机构认为低于20-30 ng/mL至少构成了轻度缺乏，而从12 ng/mL的水平开始则为重度维生素D缺乏。参见！Bashutski等人，牙科研究杂志(T.Dent.Res)，第90卷8期，1007-1012页。本发明的组合物中的维生素D局部补充，影响了处于问题中细胞的“局部”维生素D水平。
[0042]在横断面研宄中，低维生素D水平与牙龈炎症、牙齿损伤、临床附着物的损伤和在怀孕期间的重要牙周疾病的增加相关联。每天通过本发明的局部用补充组合物的给药预计将增加“局部”维生素D的水平。
[0043]有趣的是，在手术过程中补充维生素D不能够防止与基础性缺乏症相关的负面临床结果。患者用维生素D补充持续仅六周时间，然而，在维生素D的摄入量增加后需要消耗长达3个月使得血清25 (OH) D的水平稳定。参见:Veith R等人，美国临床营养学杂志(Am.T.Clin.Nutr), 2001年2月，第73卷2期:288-94页。鉴于在服用安慰剂的患者中血清25 (OH) D水平在6个月后恢复到基线水平，单独地六周的维生素D补充并不产生长期影响。
[0044]数据的分析表明，如果个体是维生素D缺乏的，那么从牙周手术中可以获得很小的益处。此外，在手术时补充维生素D是不能防止这种影响的。鉴于维生素D缺乏症非常普遍，可以建议在牙周手术之前确保有充足的维生素D水平，以获得最佳的结果。口服维生素D补充剂与本发明的局部用维生素D的补充组合物相结合，建议在牙周手术之前的较长期间内每天给药。
[0045]流行病学研宄表明，低维生素D水平可能增加呼吸道病毒感染的风险或严重性。一项研宄探讨了维生素D对呼吸道合胞病毒(RSV)感染的人类呼吸道上皮细胞的影响。呼吸道的上皮部将25-羟基维生素D3 (存储形式)转换为1，25 二羟基维生素D3 (活性形式)。在组织中产生局部的活性维生素D，这对维生素D的非骨骼作用包括其对免疫应答的影响是非常重要的。研宄发现，维生素D在呼吸道的上皮细胞中诱导IkBa和NF-kB的抑制剂，并降低RSV诱导的NF-kB驱动基因如IFN-β和CXCLlO。
[0046]研宄发现，将呼吸道上皮细胞暴露在维生素D下会减少IFN-刺激蛋白的诱导，IFN-刺激蛋白具有重要的抗病毒活性(例如，粘病毒抵抗A和15 kDa的IFN-刺激的蛋白)。相比于RSV-诱导的基因表达，维生素D对IFN信号传导没有影响，并且单独的INF会诱导基因表达。表达出不可降解形式的IKBA而模拟维生素D的作用的腺病毒载体会抑制NF-kB。当维生素D受体在小干扰RNA作用下沉默时，维生素D的效果消失。最重要的发现是，尽管诱导了 IKBa和润湿趋化因子和IFN-β，病毒mRNA或蛋白质或病毒复制都没有增加。
[0047]由此可以得出结论，维生素D降低了在呼吸道上皮部病毒感染的炎症应答，而不会妨碍病毒的清除。这表明充足的维生素D水平将有助于在RSV-感染的个体中减少炎症和降低疾病的严重性。
[0048]维生素D日益被认为是一种具有多功能的激素，其功能的延伸超过了其在钙稳态中的经典作用。从流行病学和基础探索的研宄中快速增长的证据揭示了维生素D能调制免疫应答。维生素D缺乏症是非常普遍的，并且既与增加严重炎症性疾病的风险相关，也与增加包括牙周炎在内的感染的易感性相关。局部组织特异性地产生活性维生素D被认为是非经典维生素D功能的一个关键组成部分，这依赖于本发明的补充组合物能够实现。以前发表的数据表明，正常肺部上皮部在结构上把25-羟基维生素D3 (维生素D储存形式)转化为1，25- 二羟基维生素D3 (I, 25D)(维生素D的活性形式)，并且活性维生素D的产生在病毒感染的存在下会增加。
[0049]炎症是机体防御的必须的组成部分；然而，抵抗微生物或炎症过于剧烈的应答可能会对机体有害，导致器官功能的受损。在动物模型的炎症疾病如多发性硬化症和I型糖尿病中，维生素D已经显示出抑制炎性趋化因子的产生。
[0050]NF-kB转录调制因子的家族在协调控制免疫应答的各种基因的表达中具有核心作用。NF-kB蛋白存在于同IkBs相关联的细胞质中。IkBs通过IKB激酶而磷酸化，随之进行细胞刺激，然后它们通过泛素/蛋白酶体降解途径而被靶向性地破坏。IkB的降解使得NF-KB蛋白转位到细胞核中，与它们的DNA结合位点结合进而激活很多种基因。参见:SifHansdottir 等人，免疫学杂志(The Tournal of Tmmunology), 2010 年，第 184 卷:965_974页。
[0051]维生素D 激素形式上调(up-regulates)抗菌肽(antimicrobial peptides)，即导管素(cathelicidin)，以增强各个屏障部位和免疫细胞中细菌的清理。维生素D通过对T细胞的活化以及对抗原呈递细胞(ACPs)特别是DCs的表型和功能直接施加影响，从而调制免疫系统的适应性。
[0052]随着在过去十年中，维生素D受体(VDR)和免疫系统中细胞表达的关键维生素D代谢酶的发现，维生素D在免疫系统中对细胞调制的重要性已经获得了更多的认可。动物研宄中，早期的流行病学和临床研宄认为维生素D在维持免疫系统平衡中具有潜在的支撑作用。
[0053]目前认为，通过对感染应答中上调抗菌肽，如导管素(cathelicidin)，维生素D会增强固有免疫。这种抗菌肽的上调依靠本发明的局部用补充组合物能够实现。
[0054]因此，抗菌肽(如导管素)构成了固有免疫的一个组成部分，以应答各种感染，尤其是在屏障位点，如口腔粘膜。
[0055]综合这些研宄结果表明，1，25(0H)2D3在各种不同的细胞中上调了抗菌肽的产量，其中主要是导管素(cathelicidin)，并且可以依靠本发明的维生素D补充组合物实现。
[0056]总之，I, 25 (OH)2D对免疫系统的影响包括减少了 Thl/Thl7 CD4+ T细胞和细胞因子，增加了调节性T细胞，下调了 T细胞-驱动的IgG的产量并且抑制了树突细胞的分化。在增强保护性固有免疫应答的同时，1，25 (OH)2D有助于通过抑制过度的适应性免疫应答而维持自身的耐受性。参见:Diane L.Kamen和Via Taagpricha，维生素D和分子对免疫系统的作用:先天和自身免疫的调制(Vitamin D and molecular act1ns on the immunesystem: modulat1n of innate and autoimmunity),分子医学杂志(.L Mol.Med), 2010年，第88卷:441-450页。
[0057]维生素D通过本发明的局部用补充组合物进行给药，可能对于牙周疾病的治疗是有益的，炎症状况包括了由细菌释放炎症介质产生的宿主防御细胞的激活，这导致了牙周支撑组织的破坏，包括结缔组织和牙槽骨的破坏。
[0058]第三次全国健康和营养调查研宄(NHANES III)，其包括12000名成人，发现牙周健康与维生素D和钙的摄入量之间有显著的关联。因此，从这个庞大的样本中得到的数据将支持这一假设，即降低饮食中维生素D和钙的摄入量可能促进牙周健康的不良性，并且与具体剂量相关。
[0059]无论其膳食中钙或维生素D的补充情况，参加定期的牙周护理方案的患者牙周健康得到改善。尽管这样，服用钙和维生素D的补充剂相对于不服用这种补充剂而言，得到更好的牙周健康。之前的报告中已经表明，维生素D可通过抗炎作用效应降低牙龈炎症的易感性，而另外一个研宄证实，25 (OH) D和BOP之间为反相关的线性关联。与这篇报道相一致，在补充剂使用者中观察到BOP和炎症的减少，当受试者进行牙周维护治疗后，在基准线上有明显的差异并且显著性会保留长达一年。应当指出的是，由于涉及了不同的协变量，这里的基线分析报告的结果与之前在同一人口中的那些报道略有不同。参见:M.NathaliaGarcia等人，维生素D和1?的补充对慢性牙周炎一年之内的影响(One-Year Effects ofVitamin D and Calcium Supplementat1n on Chronic Per1dontitis)，牙周病学杂志(T.Per1dontol)，2011 年，第 82 卷:25-32 页。
[0060]维生素D的最佳水平应该对牙周疾病具有免疫抑制效果。参见:D.Dixon等人，在成人牙周疾病维护方案中的I?和维生素D的使用(Calcium and vitamin D use amongadults in per1dontal disease maintenance programmes),英国牙科杂志(BritishDental Tournal), 2009 年，第 208 卷:827-831 页。
[0061]除了其对骨骼的稳态作用，通过免疫细胞和单核-巨噬细胞谱系的细胞的抗菌作用肽的刺激分泌产生的炎症细胞因子，维生素D特别是其激素活性形式I α，25-二羟基维生素D具有抗炎和抗菌效果。这些性能