肿瘤溶解综合征的治疗药和预防药的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有式（I)所示的2-苯基噻唑化合物或它们的可药用盐作为有效成 分的肿瘤溶解综合征的治疗药和预防药。
【背景技术】
[0002] 肿瘤溶解综合征（腫瘍融解症候群）（Tumor Lysis Syndrome，以下有时称为 "TLS"。）是通过导入化学疗法或放射疗法等导致肿瘤细胞死亡时或者肿瘤自然崩坏时，因 细胞组成物质大量并且急剧地释放到血液中而产生的代谢障碍。肿瘤细胞急剧死亡时，核 酸、蛋白质、钟、憐等一下流入血液中，结果引起尚尿酸血症、尚钟血症、尚憐血症、低1?血 症、尿毒症等。肿瘤溶解综合征也叫肿瘤崩坏综合征或肿瘤溶解综合征（腫瘍溶解症候 群）。
[0003] 其中，高尿酸血症是因细胞的核酸等中所包含的嘌呤物被黄嘌呤氧化酶代谢，经 次黄嘌呤、黄嘌呤产生尿酸而形成的，由于体内超过溶解界限的高浓度尿酸盐在肾脏或尿 道中结晶沉淀引起肾功能障碍，进而引起急性尿酸性肾病、即急性肾衰竭，甚至是导致死 亡。由于症状通常是在治疗开始后的12~72小时发现，因此必须对患者进行适当的风险评 价，将其分为高风险、中间风险和低风险组，采取充分的预防策略并进行详细监测的同时， 在发病时早期就进行适当的治疗。
[0004] 对于肿瘤溶解综合征发病可能性高的患者，为了预防急性尿酸性肾病，通过预先 充分的补液来确保尿量，尿为酸性时，容易形成结晶，因此要谋求使尿成碱性。为了降低尿 酸值，目前实施通过黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇来抑制尿酸产生、或通过尿酸氧化酶拉 布立酶使尿酸分解的治疗法。黄嘌呤氧化酶抑制药是作为痛风和高尿酸血症的治疗药在临 床上使用。
[0005] 但是，已知黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇的作用机理是抑制尿酸的生成，因此在 尿酸值已经高的情况下是无效的。另外，别嘌呤醇需要数日才能发挥降低尿酸值的效果，因 此预防性地使用时，有时必须推迟开始使肿瘤崩坏的化学疗法(非专利文献1)。别嘌呤醇抑 制黄嘌呤氧化酶的结果有可能引起尿中黄嘌呤的浓度上升或使黄嘌呤在尿道中沉淀，从而 引发急性阻塞性尿道障碍(非专利文献1)。由于存在这些限制，目前别嘌呤醇在肿瘤溶解 综合征中间风险病例中，是在进行充分的输液确保尿量、开始化学疗法之前12小时以上预 防性地使用（非专利文献2)。推荐的别嘌呤醇的用法用量是50~100 mg/m2、或10 mg/kg/ 天每8小时分开给药(非专利文献1)。
[0006] 另一方面，近年来，在肿瘤溶解综合征的治疗或预防中，具有分解血中尿酸的作用 的基因重组尿酸氧化酶药物拉布立酶显示了有用性(非专利文献3)，但是其有时导致过敏 症或溶血性贫血、高铁血红蛋白症，因此必须注意。另外，由于在被给药患者的体内产生抗 体，因此给药次数有限制；与低分子药物相比其制备成本高，价格高，因此不多用，只要推荐 在肿瘤溶解综合征高风险患者中使用（非专利文献1)。对于中间风险病例，在已经存在高尿 酸血症、或在化学疗法中发生了高尿酸血症等情况下，风险提高时，推荐治疗性地给与拉布 立酶(非专利文献2)。
[0007] 本发明中使用的2_[3_氰基-4- (2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸 (通用名：非布司他（Febuxostat))已知具有通过黄嗓呤氧化酶抑制作用而使尿酸值降低的 作用，给药量与有效性的关系已经被研宄，并明确了其作为高尿酸血症和痛风的治疗药(非 专利文献4~6)。非布司他与别嘌呤醇同样是黄嘌呤氧化酶抑制药。
[0008] 现有技术文献 非专利文献 非专利文献 I: Journal of Clinical 0ncology、vol. 26、No. 16、2008、2767-2778 非专利文献2:小児白血病?磷，腫?診疗力F 7 〇 2011年版 非专利文献 3: Journal of Clinical 0ncology、vol.l9、No. 3、2001、697_704 非专利文献 4: Journal of Clinical Rheumatology、vol.l7、No. 4、2011、S35_S43 非专利文献 5: Journal of Clinical Rheumatology、vol.l7、No. 4、2011、S44_S49 非专利文献 6: Journal of Clinical Rheumatology、vol. 17、No. 4、2011、S50_S56〇
[0009] 发明概要 发明所要解决的课题 本发明的目的在于提供肿瘤溶解综合征的新型治疗药或预防药。
[0010] 解决课题的技术手段 本申请发明人对由于肿瘤溶解已经呈现高尿酸血症的高风险患者施用本发明的化合 物，结果发现血中尿酸值大幅降低，同时肾功能也大幅得到改善。
[0011] 另外，本申请发明人对肿瘤溶解综合征的低~中间风险造血器官肿瘤患者以低用 量预防性地施用本发明的化合物后，对肿瘤细胞实施了化学疗法，结果发现全部病例的血 中尿酸值均维持或降低到正常范围（7. 5mg/dL以下）内，肾功能也得到改善。进一步地，在 这些患者中，特别是白细胞数(WBC)高的重症患者中，还发现了尿中尿酸排泄量大幅降低的 作用。
[0012] 即、本发明如下所述。
[0013] (1)肿瘤溶解综合征的治疗药或预防药，其含有下述式（I)所示的2-苯基噻唑化 合物或它们的可药用盐作为有效成分：
[化1] (式中，
R1表示C C8烷氧基、吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基， R2表示硝基或氰基， X表不幾基或C2~C 7烷氧基幾基， Y表不氢原子或Ci~C 6烷基。）。
[0014] (2) (1)中所述的治疗药或预防药，其中肿瘤溶解综合征是高风险患者的肿瘤溶解 综合征。
[0015] (3)(1)中所述的治疗药或预防药，其中肿瘤溶解综合征是中间风险患者的肿瘤溶 解综合征。
[0016] (4)(1)中所述的治疗药或预防药，其中肿瘤溶解综合征是低风险患者的肿瘤溶解 综合征。
[0017] (5) (1)~（4)中任意一项所述的治疗药或预防药，其特征在于，肿瘤溶解综合征 引起了针对恶性肿瘤的化学疗法或放射疗法所伴随的高尿酸血症。
[0018] (6) (1)~（4)中任意一项所述的治疗药或预防药，其中肿瘤溶解综合征不是由于 抗肿瘤治疗而发病，是发现了高尿酸血症和肾功能降低的肿瘤溶解综合征。
[0019] (7) (1)~（6)中任意一项所述的治疗药或预防药，其中肿瘤溶解综合征是在实施 抗肿瘤治疗前呈现了高尿酸血症的肿瘤溶解综合征。
[0020] (8) (1)~（7)中任意一项所述的治疗药或预防药，其中肿瘤溶解综合征是在实施 抗肿瘤治疗前肾功能降低了的肿瘤溶解综合征。
[0021] (9) (1)~（8)中任意一项所述的治疗药或预防药，其特征在于，式（I)所示的 2-苯基噻挫化合物或它们的可药用盐以1天0. 5~1000 mg、l~7天/周给药。
[0022] (10) (1)~（9)中任意一项所述的治疗药或预防药，其在实施抗肿瘤治疗后可以 将血中尿酸值降低到正常值范围或者维持在正常值的范围。
[0023] ( 11)( 1)~（10)中任意一项所述的治疗药或预防药，其在实施抗肿瘤治疗后，与 开始抗肿瘤治疗前相比可以改善肾功能或者维持其正常。
[0024] (12) (1)~（11)中任意一项所述的治疗药或预防药，其在实施抗肿瘤治疗后可以 将尿中尿酸排泄量降低到正常值的范围或者维持在正常值的范围。
[0025] (13) (1)~（12)中任意一项所述的治疗药或预防药，其中上述式（I)所示的2-苯 基噻唑化合物是2- [3-氰基-4- (2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸或其可药 用盐。
[0026] 发明效果 本发明通过施用式（I)所示的2-苯基噻唑化合物或它们的可药用盐可以治疗或预防 肿瘤溶解综合征。
[0027] 另外，本发明的化合物由于可以充分降低血中尿酸值，因此不限于作为针对中间 风险患者、高风险患者的肿瘤溶解综合征的治疗药，也可以作为预防药施用。
[0028] 进一步地，本发明不仅充分降低血中尿酸值或维持其在正常范围内，还可以降低 尿中尿酸排泄量或维持其在正常范围内，因此可以改善肾功能或预防其恶化。