含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成分的眼后段疾病的预 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物作为有效成 分的眼后段疾病的预防或治疗剂。
【背景技术】
[0002] 所谓眼后段疾病，通常是指玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜或视神经中的疾病，这些 疾病与新生血管显现、血管透过性亢进紧密相关。即，对于老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、 糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎等眼后段疾病而言，新生血管显现和血管透 过性的亢进是病态形成及病态发展的主要的要因，已知抑制血管新生、抑制血管透过性亢 进对于这些疾病的治疗是有用的（非专利文献1、非专利文献2)。
[0003] 另一方面，趋化因子（Chemokine)是主要作用于生物体内的免疫体系的生理 活性蛋白质，现今，已发现了50余种物质，其根据氨基酸序列上共有的半胱氨酸的结构 上的差异被分为4类，即C、CC、CXC及CX3C。各个趋化因子与GPCR(G蛋白偶联受体，G protein-coupledreceptor)结合从而呈现出它们的生理作用，特别地，将CC趋化因子 MCP-I结合的受体称为CCR2。
[0004] 非专利文献3和非专利文献4中公开了 CCR2受体拮抗剂RS-504393对糖尿病模 型小鼠的肾损伤和内毒素诱发的肺损伤具有保护效果。
[0005] 此外，专利文献1中公开了调节CCR2受体等趋化因子受体的活性的四氢吡喃基氨 基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物，记载了多个四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并 吡啶衍生物的合成例。此外，还记载了该四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生 物对炎症性和免疫调节性的障碍和疾病、过敏性疾病、特应性状态（过敏性鼻炎、皮肤炎、 结膜炎及哮喘等）以及风湿性关节炎和动脉粥样硬化等自身免疫性疾病的预防或治疗是 有用的。
[0006] 此外，专利文献2中公开了作为四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生 物之一的（(IR, 3S) _3_异丙基_3_ {[3_ (二氣甲基）_7, 8_二氛_1，6_蔡啶_6 (5H)-基]幾 基}环戊基）[(3S，4S) -3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸盐，并且公开了其为CCR2 受体拮抗剂。
[0007] 但是，关于四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物、特别是下式（1) 表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐对眼后段疾病产 生的影响，专利文献1、2、非专利文献1、2、3及4中完全没有记载也没有暗示。
[0008]
[0009] 专利文献I :国际公开2003/092586号小册子
[0010] 专利文献2 :国际公开2005/044264号小册子
[0011] 非专利文献1 :日眼会誌（日眼会志），103,923-947(1999)
[0012] 非专利文献2 :新図説臨床眼科講座第5卷「網膜硝子体疾患」（新图说临床眼科 讲座第5卷"视网膜玻璃体疾病"），P. 184-189, 232-237 (2000)
[0013] 非专利文献 3 :Am. J. Physiol. Renal Physiol. 301 :F1358-1366 (2011)
[0014] 非专利文献 4 :Respir. Physiol. Neurobiol. 170:253-259(2010)
【发明内容】
[0015] 本发明的课题在于提供含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生物 作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂。
[0016] 本申请的发明人为了探索含有四氢吡喃基氨基环戊基羰基四氢吡啶并吡啶衍生 物作为有效成分的新型眼后段疾病的预防或治疗剂而进行了深入研宄，结果发现下式（1) 表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐在视网膜、脉络膜 等眼后段组织中具有优异的血管新生抑制作用及血管透过性亢进抑制作用，从而完成了本 发明。
[0017]
[0018] 本发明涉及以下内容。
[0019] 本发明为眼后段疾病的预防或治疗剂，其含有下式（1)表示的化合物、其对映异 构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐作为有效成分。
[0020]
[0021] 此外，本发明的其他实施方式为含有下式（Ia)表示的化合物或其药学上容许的 盐作为有效成分的眼后段疾病的预防或治疗剂。
[0022]
[0023] 此外，本发明的其他实施方式为，上式（1)或（Ia)表示的化合物的药学上容许的 盐为琥珀酸盐的眼后段疾病的预防或治疗剂。
[0024] 此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预 防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜或视神经中的疾病。
[0025] 此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预 防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为与CCR2受体有关的眼后段疾病。
[0026] 此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预 防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水 月中、视网膜色素变性症、增殖性玻璃体视网膜病、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡 萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、视网膜色素上皮脱落、中心性浆液性 脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多发性脉络 膜炎、新生血管黄斑病、视网膜动脉瘤、视网膜血管瘤样增生、所述疾病导致的视神经损伤、 青光眼导致的视神经损伤及缺血性视神经损伤组成的组中的至少1种。
[0027] 此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预 防或治疗剂，其中，该眼后段疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水 月中、视网膜静脉阻塞症及葡萄膜炎组成的组中的至少1种。
[0028] 此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预 防或治疗剂，其给予方式为滴眼给予、玻璃体内给予、结膜下给予、结膜囊内给予、Tenon囊 下给予或口服给予。
[0029] 此外，本发明的其他实施方式为含有上述化合物作为有效成分的眼后段疾病的预 防或治疗剂，其剂型为滴眼剂、眼软膏、插入剂、贴剂、注射剂、片剂、细粒剂或胶囊剂。
[0030] 本发明还涉及以下内容。
[0031] 本发明的其他实施方式为用于在眼后段疾病的预防或治疗中使用的上式（1)表 示的化合物。
[0032] 此外，本发明的其他实施方式为上式（1)表示的化合物在制造用于预防或治疗眼 后段疾病的药物中的应用。
[0033] 此外，本发明的其他实施方式为用于预防或治疗眼后段疾病的药物组合物，其含 有治疗有效量的上式（1)表示的化合物和添加剂。
[0034] 此外，本发明的其他实施方式为用于预防或治疗眼后段疾病的方法，所述方法包 括给予有效量的上式（1)表示的化合物。
[0035] 含有上式（1)表示的化合物作为有效成分的疾病的预防或治疗剂，作为眼后段疾 病的预防或治疗剂是有用的。
【具体实施方式】
[0036] 以下详细说明本发明。
[0037] 本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂中所包含的化合物，可按照有机合成化学领 域中的通常的方法进行制造。例如，可按照国际公开2003/092586号小册子和国际公开 2005/044264号小册子等中记载的方法进行制造。此外，该化合物的几何异构体（顺式-反 式异构体）、光学异构体（对映异构体、非对映异构体）或互变异构体也可以通过柱色谱法、 HPLC等通常的方法来分离、纯化。
[0038] 本发明的眼后段疾病的预防或治疗剂中所包含的化合物为下式（1)表示的化合 物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学上容许的盐。
[0039]
[0040] 上式（1)表示的化合物存在几何异构体（顺式-反式异构体）、光学异构体（对映 异构体、非对映异构体）或互变异构体时，这些异构体也包含在该式（1)表示的化合物的范 围内。此外，该式（1)表示的化合物也可以是选自其几何异构体（顺式-反式异构体）、光 学异构体（对映异构体、非对映异构体）及互变异构体中的1个或2个以上的异构体的混 合物。
[0041] 所谓上式（1)表示的化合物的"药学上容许的盐"，例如可举出与无机酸形成的盐 或与有机酸形成的盐。作为无机酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。 作为有机酸，例如可举出乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡 庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、 油酸、亚甲基双羟萘酸（Pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等，优选琥珀酸。
[0042] 上式（1)表示的化合物可以为水合物或溶剂合物的形态。
[0043] 上式（1)表示的化合物存在多晶型及多晶型组（多晶型体系）时，这些多晶型体 及多晶型组（多晶型体系）也包含在本发明化合物的范围内。这里，所谓多晶型组（多晶 型体系），是指根据这些结晶的制造、结晶、保存等的条件及状态（需要说明的是，该状态中 也包括制剂化后的状态），晶型发生各种变化时各阶段的晶型及该过程整体。
[0044] 以下，亦将上式（1)表示的化合物、其对映异构体或非对映异构体、或它们的药学 上容许的盐称为"本发明化合物（1)"。
[0045] 作为上式（1)表示的化合物的例子，可举出：
[0046] ((IR,