通过控制血糖水平用于治疗糖尿病及相关病症的组合物、方法以及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于对有需要的哺乳动物中的血糖进行控制的组合物和方法。具体而 言，本发明涉及糖尿病及相关紊乱的新的疗法或组合疗法，所述新的疗法或组合疗法基于 控制血糖水平的组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是指其中的患者具有高的血糖水平的成组的代谢疾病。由于全世界有1. 71 亿人、相当于2000年总人口的2. 8 %为糖尿病患者，因而受影响的患者众多，所以，糖尿病 是重大的公共卫生问题。目前，认为糖尿病是流行病：到2030年，患者的数量将几乎翻一 番。主要有两类糖尿病。1型糖尿病的主要特征在于胰岛素依赖性患者，1型糖尿病被称为 自身免疫性疾病，有时通过感染因素引发。I型糖尿病通常起始于年龄小于30岁的患者， 并占所有糖尿病病例的约5-10% [1]。2型糖尿病的主要特征在于胰岛素非依赖性，2型糖 尿病比1型糖尿病发病晚，因此称作成人-发病糖尿病。2型糖尿病占所有糖尿病病例的 约90%-95%。许多因素可潜在地引起或加剧2型糖尿病。这些因素包括高血压、高胆固 醇、代谢综合征以及超重/肥胖。作为实例，约90%的2型糖尿病患者超重/肥胖[2]。糖 尿病的其它形式包括妊娠糖尿病、先天性糖尿病、囊性纤维化相关的糖尿病、类固醇糖尿病 以及多种形式的单基因糖尿病。目前的治疗在于向1型糖尿病给予的胰岛素和/或向2型 糖尿病给予的降糖药物或胰岛素增敏剂。胰岛素是与胰高血糖素一起参与葡萄糖稳态的激 素。作为对升高的血糖水平的响应，胰岛素由位于胰岛的胰腺0细胞产生。因此，葡萄糖 通过肝细胞、肌细胞和脂肪细胞从血液中摄取，并用作能量源或储存为糖原和甘油三酯。胰 岛素还抑制脂解作用，阻止脂肪组织释放脂肪酸。相比之下，低血糖水平造成胰岛素的产生 和释放减少。随着胰高血糖素作用，使得葡萄糖释放至血流中。在病理状况下，通过0细 胞产生的胰岛素并不足够（1型糖尿病）和/或细胞对胰岛素的产生响应不良（胰岛素抵 抗；2型糖尿病），导致血糖处于持久高水平。涉及这些病理学的确切机制尚未完全了解。
[0003]以胰岛素产生减少为特征的1型糖尿病归因于由自身免疫过程造成的0细胞的 破坏，所述自身免疫过程在于自身抗体的产生、自身反应性淋巴细胞的激活和胰腺浸润，从 而破坏0细胞。认为2型糖尿病是复杂的代谢紊乱。2型糖尿病起因于由0细胞功能障碍 引起的胰腺胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗以及受损的胰高血糖素分泌的组合。受损的葡萄 糖刺激的胰岛素产生包括胰腺e细胞的渐进性丧失以及胰岛细胞功能的下降。胰岛素抵 抗在于例如导致增高的游离脂肪酸循环的外周器官/组织（肝脏、肌肉和脂肪组织）中的 胰岛素的抑制或减少作用、或脂肪细胞中的增强的脂解作用。由于降低的胰岛素受体表达、 胰岛素的受体后作用中的缺陷[3]、肝葡萄糖生产过剩或胰岛素信号传导通路的阻断[4]， 这些事件导致由肝脏产生的内源性葡萄糖增加，同时葡萄糖摄取减少。胰岛素抵抗是称作 代谢综合征的更复杂的综合征的标志，是冠心病和糖尿病的一组危险因素，包括腹部肥胖、 升高的甘油三酯水平、降低的高密度脂蛋白水平、升高的血压以及升高的空腹血浆葡萄糖 水平[5]。75%的2型糖尿病患者患有代谢综合征。
[0004] 持续的高血糖同时导致急性并发症和慢性并发症，所述并发症可能是非常致残 的、甚至对糖尿病患者而目是致命的，例如心脏病和中风是糖尿病对生命最具威胁的影响。 长期持续升高的血糖损害了血管，导致微血管血管病和大血管血管病，所述血管病时与该 疾病相关的升高的发病率和死亡率的主要原因。微血管并发症对如下负责：糖尿病性心肌 病和肾病，同时，有时导致器官衰竭、视网膜病，所述视网膜病可导致严重的视力丧失和神 经病变。大血管并发症还涉及心血管损伤，所述心血管损伤对冠状动脉疾病负责，所述冠状 动脉疾病最终引发心绞痛或心肌梗塞、糖尿病性肌坏死、外周血管疾病和中风。大血管并发 症更加常见，高达80%的2型糖尿病患者将发展为大血管疾病或死于大血管疾病。
[0005] 不幸的是，因为0细胞功能随时间而减退，现有的治疗方法不能成功地长期恢复 正常血糖[6]。此外，目前并没有能够逆转该疾病的所有方面的单一药物。
[0006] 在1型糖尿病中，因为患者不再产生胰岛素，几乎仅依靠注射外源性胰岛素实现 对血糖的控制。当降糖药物和饮食不能控制血糖时，还可将胰岛素给予2型糖尿病患者
[7] 。因为胰岛素延缓了并发症的发展和进程，目前更频繁地将胰岛素给予这些患者。但是 胰岛素的使用包含副作用，所述副作用包括剂量不合适时的低血糖、增高的发展为结直肠 癌的风险[8]和增重，因此不推荐将胰岛素用于糖尿病患者、尤其是肥胖患者。
[0007] 2型糖尿病的渐进性质暗示了许多患者最终将需要抗糖尿病药物的组合（可能是 与胰岛素的组合）[9]。除延缓葡萄糖经胃肠道吸收的特殊机制外，已开发抗糖尿病药物以 对抗2型糖尿病中涉及的主要机制：胰岛素抵抗（双胍和噻唑烷二酮）和胰岛素分泌（磺 酰脲、列奈、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂）。然而，这些药物中的 大多数已显示出有害的副作用，例如体重增加、外周水肿或充血性心脏衰竭、以及在长期使 用中丧失疗效[9]。
[0008] 尽管与糖尿病相关的治疗选项的数量增多，但没有一种治疗选项能够逆转该疾病 的所有方面，包括e细胞功能的渐进性丧失以及对所有并发症的控制。因此，需要替代和 改进的药物以用于治疗糖尿病及相关病症。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了用于治疗糖尿病及相关紊乱、特别是2型糖尿病的新的组合物和方 法。
[0010] 本发明还提供了使有需要的哺乳动物受试者中的血糖正常化的组合物和方法。
[0011] 本发明还涉及用于对哺乳动物受试者、特别是患有糖尿病或相关紊乱的哺乳动物 受试者中的血糖水平进行控制的组合物和方法。
[0012] 本发明还涉及用于增加或刺激哺乳动物受试者、特别是患有糖尿病或相关紊乱的 哺乳动物受试者中的脂肪细胞和/或肌细胞中的葡萄糖摄取的组合物和方法。
[0013] 本发明还涉及用于降低患有2型糖尿病或相关紊乱的哺乳动物受试者中的胰岛 素抵抗的组合物和方法。
[0014] 本发明还涉及用于减少哺乳动物受试者、特别是患有糖尿病或相关紊乱的哺乳动 物受试者中的胰腺e细胞凋亡的组合物和方法。
[0015] 本发明公开了通过本发明人对如下的药物进行的鉴别和确证：所述药物单独或以 组合形式有效地影响参与血糖水平控制的一个或多个相关通路，并代表用于治疗糖尿病及 相关紊乱的新的且有效的疗法。因此，本发明公开了糖尿病（1型或2型）及相关病症的新 的疗法，以及对于此类病症特别有效的新的药物和药物组合物。本发明可应用至任何哺乳 动物、特别是人类受试者。本发明特别适合用于治疗与血糖水平异常升高有关的2型糖尿 病或代谢综合征。本发明所述的治疗可与此类病症的其它疗法组合使用或交替使用。
[0016] 具体而言，本发明的目的涉及用于治疗糖尿病或相关紊乱的组合物，所述组合物 包含至少一种、优选至少两种化合物，所述化合物选自：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓 斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、 艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、 西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌或利美尼定。
[0017] 在优选的实施方式中，所述至少一种、优选至少两种化合物选自：阿坎酸、阿米三 嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬 地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯喋啶。
[0018] 在另一具体的实施方式中，所述化合物选自：阿米三嗪、氮卓斯汀、阿坎酸、巴氯 芬、喷托维林、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、艾芬地尔、美西律、尼麦角林或托哌酮。
[0019] 如实施例中所示，当单独使用上述化合物时，所述化合物提供了实质性影响，而当 组合使用上述化合物时，将进一步特别有效。实施例事实上表明了，为调节血糖水平、特别 是葡萄糖摄取和葡萄糖产生，以及为降低胰岛素抵抗，组合疗法甚至更优选，并且提供了最 有效的临床受益。
[0020] 因此，本发明的进一步的目的涉及如下组合物以及此类组合物在治疗糖尿病或相 关紊乱中的用途，所述组合物至少包含：
[0021] -选自如下化合物的第一化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维 林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦 角林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶；以及
[0022] -与第一化合物不同的第二化合物，所述第二化合物选自：阿坎酸、阿米三嗪、氨 来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、 非索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地 尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌或利美尼定。
[0023] 本发明的另一目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含选自如下化合物中的至少两种化 合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙 胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨 苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌或利美尼定。
[0024] 至少两种化合物更优选选自：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西 那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、 托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶。
[0025] 本发明的药物组合物还可进一步与另外的抗糖尿病药剂或治疗剂组合使用，从而 提供改善的临床效果和/或减轻此类抗糖尿病药物或治疗的潜在的副作用。
[0026] 因此，本发明的进一步的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳 动物中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：
[0027] _选自如下的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、 右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬那 酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯喋啶；以及
[0028] _选自于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿卡波糖、醋磺己脲、阿格列汀、 小檗碱、苯扎贝特、溴隐亭、丁双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、吡啶甲酸铬、环丙贝特、氯贝丁酯、 考来维仑、右芬氟拉明、度格列汀、艾塞那肽、非诺贝特、吉非罗齐、吉格列汀、格列本脲、格 列波脲、格列他尼、格列齐特、格列美脲、格列吡嘆、格列喹酮、格列生脲、格列吡脲、咪达普 利、胰岛素、菊粉、硫辛酸、利拉利汀、利拉鲁肽、甲钴胺、二甲双胍、米格列醇、米格列奈、那 格列奈、奥利司他、苯乙双胍、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格列酮、沙格列汀、西他列 汀、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、维格列汀或伏格列波糖。
[0029] 本发明的甚至更优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳 动物中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含与二甲双胍组合的选自 于由如下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、 西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角 林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶。
[0030] 本发明还涉及包含上述公开的药物组合的药物组合物。本发明的药物组合物通常 包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。另外，本发明的组合物中的化合物可直接 使用，或者以其盐、水合物、酯、醚、酸、酰胺、外消旋体或异构体的形式使用。化合物还可处 于缓释制剂的形式。还可使用化合物的前药或代谢物。
[0031] 在实施方式中，本发明涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中 的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含选自如下的组合：
[0032] _艾芬地尔和阿坎酸；
[0033] _艾芬地尔和巴氯芬；
[0034]-巴氯芬和阿坎酸；
[0035] _美西律和西那卡塞；
[0036] _美西律和托拉塞米；
[0037]-磺胺异噁唑和托拉塞米；
[0038]-氮卓斯汀和尼麦角林；
[0039]-艾地苯醌和尼麦角林；
[0040]-喷托维林与尼麦角林；
[0041]-阿米三嗪和尼麦角林；
[0042]-西咪替丁和尼麦角林；
[0043] _乙胺嗪和尼麦角林；
[0044]-艾芬地尔和尼麦角林；
[0045]-氮卓斯汀和艾地苯醌；
[0046] _阿坎酸和尼麦角林；
[0047]-氮卓斯汀和喷托维林；
[0048]-氮卓斯汀和阿米三嗪；
[0049]-艾地苯醌和喷托维林；
[0050]-艾地苯醌和阿米三嗪；
[0051]-氨苯蝶啶和尼麦角林；
[0052] -D-甘露糖和尼麦角林；
[0053] _艾地苯醌和乙胺嘆；
[0054]-艾芬地尔和芬司匹利；
[0055]-艾芬地尔和托芬那酸；
[0056]-艾芬地尔和托拉塞米；
[0057]-艾芬地尔和氨苯蝶啶；
[0058]-芬司匹利和托拉塞米；
[0059]-芬司匹利和氨苯蝶啶；
[0060]-芬司匹利和托芬那酸；
[0061]-托拉塞米和托芬那酸；
[0062]-托拉塞米和氨苯蝶啶；
[0063]-托芬那酸和氨苯蝶啶；或
[0064]-D-甘露糖和巴氯芬。
[0065] 在另一实施方式中，本发明涉及二甲双胍与至少一种上述的化合物组合的组合， 以及该组合在对有需要的哺乳动物中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途。
[0066] 如将在本申请中进一步公开的，本发明所述的组合物或组合疗法中的化合物可通 过不同的途径和方案而共同配制或给予、分别配制或给予、或者依次配制或给予。在优选的 实施方式中，将本发明的组合物重复给予受试者。
[0067] 本发明还涉及治疗糖尿病或相关紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者给予 上述公开的药物或药物组合物。在具体的实施方式中，该方法进一步包括在给药前或给药 后，对来自哺乳动物受试者的血液样品中的血糖水平进行测量的步骤。
[0068] 本发明的进一步的目的涉及治疗糖尿病或相关紊乱的方法，所述方法包括同时、 分别或依次向有需要的受试者给予上述公开的药物组合。
[0069] 本发明的进一步的目的涉及上述组合物在制造用于治疗糖尿病或相关紊乱的药 物中的用途。
[0070] 本发明可用于任何哺乳动物受试者、特别是人类受试者中。
【附图说明】
[0071] 对于所有的附图，受试药物均引起了显著不同于参照的影响（t-检验，*P〈0. 05; **P〈0. 01 ;*#P〈0. 001)。
[0072] 图I :D_甘露糖预处理对0细胞凋亡的影响（光密度）。通过剂量低至IOnM的 D-甘露糖显著预防了细胞凋亡（129%)。
[0073] 图2:氨苯喋啶短期预处理对INS-I细胞中的胰岛素分泌的影响。通过氨苯蝶啶 显著提高了胰岛素分泌（+37% )。
[0074] 图3:西那卡塞长期预处理对INS-I细胞中的胰岛素分泌的影响。通过剂量低至 I UM的西那卡塞显著提高了胰岛素分泌（+55% )。
[0075] 图4:阿坎酸短期预处理对H_2Kb细胞中的葡萄糖摄取的影响。通过剂量低至 0.1 UM的阿坎酸显著提高了葡萄糖摄取（+45% )。
[0076] 图5:阿米三嗪短期预处理对H_2Kb细胞中的葡萄糖摄取的影响。通过剂量低至 I UM的阿米三嗪显著提高了葡萄糖摄取（+80% )。
[0077] 图6:尼麦角林长期预处理对H_2Kb细胞中的葡萄糖摄取的影响。通过尼麦角林 显著提高了葡萄糖摄取（+28% )。
[0078] 图7:喷托维林短期预处理对3T3-L1细胞中的葡萄糖摄取的影响。通过剂量低至 IOOnM的喷托维林显著提高了葡萄糖摄取（+58% )。
[0079] 图8:阿米三嗪长期预处理对3T3-L1细胞中的葡萄糖摄取的影响。通过剂量低至 I UM的阿米三嗪显著提高了葡萄糖摄取（+69% )。
[0080] 图9 :D_甘露糖短期预处理对由肝细胞生成的葡萄糖的影响。通过D-甘露糖显著 减少了葡萄糖生成（-22% )。
[0081] 图10 :艾芬地尔长期预处理对由肝细胞生成的葡萄糖的影响。通过剂量低至IOnM 的艾芬地尔显著减少了葡萄糖生成（-22% )。
[0082]图11 :氮卓斯汀长期预处理对由肝细胞生成的葡萄糖的影响。通过氮卓斯汀显著 减少了葡萄糖生成（-36% )。
[0083] 图12:啦贝地尔短期预处理对3T3-L1细胞中的葡萄糖摄取的影响。通过剂量低 至IOnM的吡贝地尔显著提高了葡萄糖摄取（+68% )。
[0084] 图13:托拉塞米预处理对人原代糖尿病肌管（human primary diabetic myotubes)中的葡萄糖摄取的影响。在低至0. 01 yM、0.1 yM和I yM的剂量时显著提高了 葡萄糖摄取（分别为+24%、+18%和+14% )。
[0085] 图14:芬司匹利预处理对来自糖尿病患者的糖尿病肌管中的葡萄糖摄取的影响。 在低至0.01 yM、0.1 yM和IyM的剂量时显著提高了葡萄糖摄取（分别为+34%、+30%和 +27% )〇
[0086] 图15:托芬那酸预处理对来自糖尿病患者的人原代肌管中的葡萄糖摄取的影响。 在低至0.01 yM、0.1 yM和IyM的剂量时显著提高了葡萄糖摄取（分别为+13%、+13%和 +12% )〇
[0087]图16:艾芬地尔预处理对人原代糖尿病肌管中的葡萄糖摄取的影响。在低至 0. 01 UM的剂量时显著提高了葡萄糖摄取（+48% )。
[0088] 图17:氨苯喋啶预处理对人原代糖尿病肌管中的葡萄糖摄取的影响。在低至 0. 01 UM的剂量时显著提高了葡萄糖摄取（+13% )。
[0089] 图18:在TNF-a诱导的胰岛素抵抗状态下，托拉塞米预处理对通过3T3L1分化 脂肪细胞摄取的葡萄糖的影响。当与未处理的胰岛素抵抗细胞（TNFa)相比时，在低至 0. 37nM、InM和3. 3nM的剂量时分别显著提高了葡萄糖摄取（+121 %、+123%和+129% )。
[0090] 图19 :在TNF- a诱导的胰岛素抵抗状态下，艾芬地尔预处理对通过3T3L1分化脂 肪细胞摄取的葡萄糖的影响。当与未处理的胰岛素抵抗细胞（TNFa )相比时，在低至I UM 的剂量时显著提高了葡萄糖摄取（+140% )。
[0091] 图20 :在TNF-a诱导的胰岛素抵抗状态下，芬司匹利预处理对通过3T3L1分化脂 肪细胞摄取的葡萄糖的影响。当与未处理的胰岛素抵抗细胞（TNFa)相比时，在低至InM 的剂量时显著提高了葡萄糖的摄取（+130% )。
[0092] 图21:在TNF-a诱导的胰岛素抵抗状态下，托芬那酸预处理对通过3T3L1分化脂 肪细胞摄取的葡萄糖的影响。当与未处理的胰岛素抵抗细胞（TNFa)相比时，在低至IOnM 的剂量时显著提高了葡萄糖的摄取（+127% )。
[0093] 图22:在处理4周后，巴氯芬-阿坎酸组合对ZDF雄性大鼠中的血浆CRP浓度的 影响。相对于未处理的ZDF大鼠，在处理的ZDF大鼠中巴氯芬-阿坎酸组合显著降低了 CRP 浓度。
[0094] 图23 :在db/db小鼠中，D-甘露糖-巴氯芬-二甲双胍组合（分别为5mg/kg和 2mg/kg bid、以及150mg/kg每天一次）短期处理对葡萄糖稳态的影响。当与未处理的db/ db小鼠相比时，在处理的db/db小鼠中的空腹血糖（mg/dL)显著降低。
【具体实施方式】
[0095]本发明提供了用于控制血糖水平的新的治疗方式。本发明公开了新的药物、药物 组合和方法，使得能够有效控制血糖水平并可用于患者治疗。
[0096]因此，本发明涉及用于治疗糖尿病及相关紊乱的组合物和方法。
[0097]定义
[0098]在本发明的上下文中，术语"治疗"包括预防性治疗或治病性治疗。术语治疗特别 是指受损的葡萄糖稳态的校正、延缓或降