抗细菌化合物的制作方法
【专利说明】抗细菌化合物
[0001]
[0002] 本发明涉及新颖的经取代的苯并吡咯（benzazole)衍生物，其是被附接至桥联的 环烷基基团的脲部分取代的。本发明还涉及用于作为一种药物之用并且另外用于在治疗细 菌性疾病中使用的此类化合物，这些细菌性疾病包括但不限于由病原性分枝杆菌（诸如结 核分枝杆菌、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌以及海洋分枝杆菌），或病原性葡萄球 菌或链球菌引起的疾病。
[0003] 发明背景
[0004] 结核分枝杆菌是结核病（TB)的病原体，结核病是一种遍及全世界分布的严重且 潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指示每年超过800万人感染TB，并且每年200 万人死于结核病。在最近十年中，TB病例已经在世界范围增长20%，成为大多数贫穷社区 的最重负担。如果这些趋势继续下去，那么TB发病率将在接下来的二十年内增加41%。自 从引入一种有效的化学疗法五十年来，TB仍然是位于AIDS之后的造成世界上成人死亡的 主要感染原因。使TB流行病复杂化的是多重耐药株的增多趋势，以及致死性的与HIV的共 生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人多30倍地更可能发展活动性TB，并且TB是 世界范围每三个患有HIV/AIDS的人中就有一个人死亡的原因。
[0005] 用于治疗结核病的现有方法均涉及多种药剂的组合。例如，由美国公共卫生署推 荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月，随后是单独的异烟肼和利福平 持续另外的四个月。在感染HIV的患者中，将这些药物继续另外的七个月。对于感染结核 分枝杆菌的多重耐药株的患者而言，将药剂，诸如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、 卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星，添加至这些组合疗法中。在结核 病的临床治疗中既不存在有效的单一药剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可 能性的药剂的任何组合。
[0006] 对于通过实现有助于患者和提供者依从性的方案而改进当前治疗的新药存在高 度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当一起 给予四种药物时，在加强期或杀菌期过程中，来自治疗的大部分益处出现在前2个月；细菌 负担大大减少，并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续或灭菌期来消除 持久性杆菌并使复发的风险最小化。将治疗缩短至2个月或更短的有效灭菌药物将是极其 有益的。通过需要较少集中监督而有助于依从性的药物也是被需要的。显然，减少治疗的 整个长度和药物给予的频率两者的化合物将提供最大益处。
[0007] 使TB流行病复杂化的是多重耐药株或MDR-TB的增加的发病率。世界范围内所有 病例的高达百分之四被认为是MDR-TB-耐受四药标准（four-drug standard)中的最有效 药物异烟肼和利福平的那些。当不治疗时，MDR-TB是致命的，并且通过标准疗法不能得到 充分治疗，所以治疗需要多达2年的"二线"药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且稍微 有效的。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者继续传播疾病，用MDR-TB菌株产生 新的感染。对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要，该新药可希望对耐药的、特别 是MDR菌株展现活性。
[0008] 如在上文或下文中所使用，术语"耐药"是一个被微生物学的普通技术人员所很好 理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的 药物影响；该分枝杆菌已经发展了抵抗被至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。 耐药菌株可以将该抵抗能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对一种单一药 物或对不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。
[0009] MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌（耐受或不耐受其他药物） 的耐药结核病的一种具体形式，异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗-TB药物。因此，无 论何时在上文或下文中使用，"耐药"包括多重耐药。
[0010] 控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管数十年的结核病（TB)防 治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10%在其寿 命期间中处于发展为活动性TB的风险。TB的全球流行通过HIV患者由TB的感染以及多重 耐药TB菌株（MDR-TB)的出现而激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风 险因素并且导致32%的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病，需要发现可以杀死休眠性 或潜伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化，以通过若干因素引起疾病，像通过使用免 疫抑制剂而抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像针对肿瘤坏死因子a或干扰素-y的抗 体。在HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性TB的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利 福平、吡嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境 中是一种重要约束。因此，对于鉴定可以充当带有潜伏性TB杆菌的个体的化学预防剂的新 药存在强烈需要。
[0011] 结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞所吞噬。这导致有效 的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞包围的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞组 成。在6-8周的一段时间后，宿主免疫应答通过以下方式导致被感染细胞死亡：被巨噬细 胞包围的某些细胞外杆菌、上皮样细胞和周围淋巴组织层坏死和干酪样物质累积。在健康 个体的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以 非复制、低代谢（hypometabolic)状态存在，并且对被抗-TB药物（像异烟肼）杀伤有耐药 力。这些杆菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临 床症状。然而，在10%的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽 固性细菌发展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制 以及酸性pH。已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。
[0012] 除了管理TB流行病之外，还存在耐受一线抗生素的新兴问题。一些重要的实例包 括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门氏 菌。
[0013] 耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出反应， 造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性，这增加了在社区中 活动的感染人数，并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。
[0014] 医院是世界范围内抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且 延长的抗微生物剂的使用和交互感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。
[0015] 用抗微生物剂自我药疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物剂可 以是不必要的，常是不适当地给予，或可能不包含适当量的活性药物。
[0016] 患者对推荐治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉变好 时中断了其治疗，或可能不能支付整个疗程，由此创造了微生物适应而非被杀死的理想环 境。
[0017]因为对多重抗生素出现耐受性，医师面临不存在有效疗法的感染。此类感染的发 病率、死亡率和财务成本为世界范围的卫生保健系统强加了增加的负担。
[0018]因此，对于治疗细菌性感染，尤其是分枝杆菌感染（包括耐药性和潜伏性分枝杆 菌感染）以及还有其他细菌性感染，尤其是由耐受性细菌菌株引起的那些感染的新的化合 物存在高度需要。
[0019] 国际专利申请WO 2007/140439披露了可以用作大麻素受体配体的不同化合物。 然而，此文件仅披露了稠合的双环，其中"吡咯（azole) "部分是非芳香族的。
[0020] 国际专利申请WO 2005/037845披露了各种苯并噻唑，这些苯并噻唑被附接至金 刚烷基基团的脲取代。然而，此文件仅披露了作为泛素连接酶抑制剂的化合物。
[0021] 国际专利申请WO 2004/105755披露了各种苯并噻唑，但是此类化合物仅被披露 为对于治疗与腺苷A2A受体相关的疾病是有用的。国际专利申请WO 2000/056725披露了 各种苯并噻唑，但是此类化合物仅被披露用于作为抗炎剂和射线增敏剂来使用。国际专利 申请WO 99/24035披露了苯并噻唑，但此类化合物仅被披露为蛋白酪氨酸激酶抑制剂。德 国专利申请DE 1970-2003841(和等效物）披露了某些苯并咪唑和三环，然而，此类化合物 仅在抗病毒和免疫反应-抑制的上下文中被披露。
[0022] 由达塞蒂莫（Da Settimo)等人的杂志文章"《药物》（Farmaco) (1995)，50(5)， 321-6"和由佩吉特（Paget)等人的《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry) (1969)，12 (5)，1010-15及1016-18都披露了各种苯并咪唑，然而，此类化合物仅在针对 抗-HIV和抗肿瘤活性（或通常用于免疫抑制和病毒抑制）的体外研宄的上下文中被披露。
[0023] 国际专利申请WO 2005/023818披露了作为药理学活性剂的各种化合物的制备。 然而，此文件没有披露任何苯并吡咯。
[0024] 由布朗（Brown)等人的杂志文章《生物有机化学与医药化学》 (Bioorganic&Medicinal Chemistry) 19 (2011) 5585-5595 披露了脲衍生物的结构-活性关 系。然而，此文件没有披露或涉及任何融合的二环杂芳香族结构。
[0025] 若干其他化合物显然已经被披露在CAS注册数据库中，这些化合物没有归属于它 们的用途。例如，注册号1045924-81-9和892821-81-7的化合物是此类没有所归属的用途 的化合物。
[0026] 本发明的目的是提供用于在抑制细菌生长尤其是链球菌、葡萄球菌或分枝杆菌 的生长中使用的化合物，并且这些化合物因此有用于治疗细菌性疾病，特别是由以下病原 性细菌引起的那些疾病：诸如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌（包括潜伏性 疾病并且包括耐药性结核分枝杆菌菌株）、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌以及海 洋分枝杆菌。此类化合物还可以是新颖的。
[0027] 发明概述
[0028] 现在提供了一种具有化学式（I)的化合物，用于在细菌感染（例如分枝杆菌感染） 的治疗中使用，其中这种具有化学式（I)的化合物代表：
[0029]
[0030] 其中
[0031] R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢、卤素、-CN、R' -0-Rt2、-C(O)N(Rts) (Rt4)、-S02Rt5、-N〇l)S02Rt6、-N(Rt7) (Rt8)或芳基或杂环基（其中后两个基团自身任选地被一 个或多个选自卤素和Cp6烷基的取代基取代）；
[0032] Rtl、Rt2、Rt3、Rt4、Rt5、Rt6、Rt7和Rt8独立地代表氢或任选地被一个或多个卤素原子取 代的k烷基，或Rt3和Rt4和/或Rt7和Rt8可以与它们所附接的氮原子连接在一起以形成 一个3-至7-元环，该3-至7-元环任选地包含一个至三个（例如一个）另外的杂原子并 且任选地包含一个至三个双键；
[0033] Zx代表O或S;
[0034] X代表S或O;
[0035] 环A代表：
[0036]
[0038] Rx代表氢或任选地被一个或多个选自氟、-CN、-ORx1、-C(O)Rx2和-C(O)NRx3的取代 基取代的Cp6烷基；
[0039] Rxl、Rx2和Rx3独立地代表氢或C^烷基；
[0040] Ryl、Ry2和Ry3独立地代表氢、卤素（例如氟）、C烷基、-ORy4、-C(0) -Ry5 或-CH2-ORy6;
[0041] Ry4、Ry5和Ry6独立地代表氢或C^烷基；
[0042] 或其药学上可接受的盐（例如酸加成盐）。
[0043] 具有化学式（I)的上述化合物（或其盐）在此可以称作"本发明的化合物"。此类 化合物被指示为在细菌感染的治疗中是有用的。然而，上述的一些化合物作为药剂还可以 是有用的，并且一些化合物可以是新颖的。
[0044] 因此，在本发明的另外实施例中，有一种如在此所定义的具有化学式I的化合物， 用于用作一种药物，但是其中：
[0045] R1、R2、R3和R4各自独立地代表氢、氟或C K烷基（任选地被一个或多个卤素取代 基取代）。此类化合物还可以包含/包括在药物配制品/组合物中。
[0046] 在本发明的另外实施例中，提供了本身是新颖的化合物。在这个方面，提供了一种 如在此所定义的具有化学式I的化合物，但是其中：
[0047] R1、!?2、!?3和R 4各自独立地代表氢、氟或任选地被一个或多个卤素取代基取代的C K 烷基（但其烷基基团优选地被一个或多个卤素原子取代）；
[0048] 例如，其中：
[0049] R1至R4中的一个或两个代表氟，并且其余的代表氢；
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