低。血液中的葡萄糖水平在全天内波动。葡萄糖 水平通常在早晨、一天的第一餐之前较低，并在餐后升高数小时。因此，术语治疗包括根据 哺乳动物受试者的状况和一天的时间点，通过提高或降低血糖水平来控制血糖水平，从而 达到正常的血糖水平。具体而言，术语治疗包括在患有糖尿病或相关紊乱的受试者中，临时 或持久降低血糖水平。术语"治疗"还指改善胰岛素释放（例如，由胰腺e细胞释放）、胰 高血糖素释放（例如，由胰腺a细胞释放）、葡萄糖利用和/或摄取（例如，由肌细胞或脂 肪细胞捕获葡萄糖）、和/或肝的葡萄糖生成。
[0099]在本发明的上下文中，术语"控制血糖水平"或"血糖水平的控制"是指具有异常 水平（即，低于或高于具有正常的葡萄糖稳态的相应哺乳动物受试者的已知的参考值、中 值或平均值的水平）的哺乳动物受试者中的血液或血浆葡萄糖水平的正常化或调控。
[0100] 本文中的术语"糖尿病"是指成组的代谢疾病，其中的患者具有高的血糖水平，糖 尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、囊性纤维化相关的糖尿病、 类固醇糖尿病以及多种形式的单基因糖尿病。
[0101] 术语"相关紊乱"是指与处于正常范围外的血液或血浆葡萄糖水平相关的任何疾 病，优选高血糖症。因此，术语"相关紊乱"包括糖耐量受损（IGT)、空腹血糖受损（IFG)、胰 岛素抵抗、代谢综合征、餐后高血糖和超重/肥胖。此类相关紊乱的特征还在于异常的血液 和/或血浆胰岛素水平。
[0102] 术语"组合"或"组合疗法"或"组合治疗"是指将至少两种化合物共同给予受试 者以引起生物效应的治疗。在本发明所述的组合疗法中，至少两种药物可共同给予或分别 给予、同时给予或依次给予。同时给予并不是必需的，只要药物在生物体内产生组合作用或 协同作用以改善患者的身体状况即可。此外，至少两种药物可通过不同的途径和方案给药。 作为结果，尽管可将它们配制在一起，组合的药物还可分别进行配制。
[0103] 在本发明的上下文中，由其名称或CAS号标示的术语"化合物"或"药物"意在指 用其相应的CAS号标示或具体命名的具有任何化学纯度的化合物，以及其任意的药学上可 接受的盐、水合物、异构体、外消旋体、缀合物或衍生物。
[0104] 术语"衍生物"包括任何功能上和结构上相关的化合物，例如羧酸衍生物、酰胺衍 生物、酯衍生物、醚衍生物、前药和代谢物。
[0105] 本文使用的术语"前药"是指化合物的任何衍生物（或前体），当将其给予至生物 体系（例如，人体组织）时，作为例如自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应 的结果生成所述化合物。前药通常具有X-药物的结构，其中，X是惰性载体部分，药物是活 性化合物。通常，前药缺乏活性、或活性低于药物，并且在体内药物从载体中释放。前药通常 是无活性的、或活性低于所得到的药物，并且可用于例如改善药物的物理化学性质、使药物 靶向至特定的组织、改善药物的药代动力学和药效学性质和/或减少不期望的副作用。适 合于前药设计的一些常见官能团包括但不限于：羧基、羟基、胺基、磷酸根/膦酸根和羰基。 通常，通过这些基团的修饰而产生的前药包括但不限于：酯、碳酸盐/酯、氨基甲酸盐/酯、 酰胺和磷酸盐/酯。用于选择合适的前药的具体技术指导是一般的公知常识[11-15]。此 外，可通过本领域技术人员已知的常规方法进行前药的制备。可用于合成前药的方法在针 对该主题的众多综述中进行了描述[12 ;16-21]。
[0106] 本文所用的术语药物的"代谢物"是指在给予至生物体后，通常通过专门的酶体系 对所述药物进行（生物化学）修饰或处理而获得的分子，并且该分子显示出或保留了药物 的生物活性。已经公开了代谢物对于大部分的母体药物的治疗作用负责。
[0107] 术语"盐"是指本发明化合物在药学上可接受的并且相对无毒的、无机或有机的酸 加成盐或者碱加成盐。药学的盐形成物通常由成对的酸性、碱性或两性离子药物分子与抗 衡离子组成，以生成药物的盐形式。在中和反应中可使用多种化学物质。尽管给定活性成 分的大多数盐是生物等价的，但其中的一些可具有增加的溶解度或生物利用度特性。目前， 如在H. Stahl和C. G Wermuth在他们的手册中所教导的，在药物开发过程中盐的选择是常 见的标准操作[22]。
[0108] 在优选的实施方式中，化合物的标识意在指化合物本身以及该化合物的任意的药 学上可接受的盐、水合物、异构体、外消旋体、酯或醚。
[0109] 在更优选的实施方式中，化合物的标识意在指具体指定的化合物本身以及其任意 的药学上可接受的盐。
[0110] 在具体的实施方式中，使用化合物的缓释制剂。
[0111] 用于治疗糖尿病及相关紊乱的组合物和方法
[0112] 通过对涵盖细胞生物学研宄、表达谱实验和遗传关联性研宄的结果的实验数据进 行综合整合，本发明人已经能够选择单独和/或组合使用均有效改变血糖控制的相关途径 的少数药物，并且代表了用于治疗糖尿病及相关紊乱的新的治疗方式。这些药物或组合可 通过作用于例如胰岛素释放、胰高血糖素释放、葡萄糖利用和/或葡萄糖生成，而用于使血 糖水平正常化，并且提供了糖尿病及相关紊乱的新的有效的疗法。如在实施例中所公开的， 这些药物和组合对糖尿病的相关功能具有强的作用：它们参与了 e细胞免于细胞凋亡的 保护、肌肉组织和脂肪细胞中的葡萄糖摄取的增高、胰腺e细胞的胰岛素分泌的增高和/ 或肝组织中的葡萄糖生成的控制。
[0113] 因此，这些药物和组合代表了用于对有需要的哺乳动物中的血糖水平进行控制的 新的治疗方式。它们还代表了用于对有需要的哺乳动物中的糖尿病或相关紊乱进行治疗的 新的治疗方式。
[0114] 在这方面，本发明的目的涉及用于对有需要的哺乳动物中的糖尿病或相关紊乱进 行治疗的组合物，所述组合物包含选自于由以下化合物所组成的组中的至少一种化合物： 阿坎酸、氨来咕诺、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、 D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶 啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌和利美尼定。
[0115] 本发明还涉及上文列出的至少一种化合物在制造用于对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗的药物中的用途。
[0116] 本发明还涉及用于对有需要的哺乳动物中的糖尿病或相关紊乱进行治疗的方法， 所述方法包括向所述哺乳动物给予至少一种上述列出的化合物。
[0117] 在下表1中提供所选择的各化合物的示意性CAS号：
[0118] 表 1
[0119]
[0120] 如在实施例中所提及的，当单独试验时，上述化合物对于通过改变葡萄糖稳态的 独特的重要通路来改善葡萄糖水平而言是有效的。
[0121] 此外，本发明人出乎预料地发现，阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、 西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角 林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米和氨苯喋啶在如下方面特别有效：保护0细胞免于细胞凋 亡、改善肌肉组织的葡萄糖摄取和/或胰岛素释放。因此，此类化合物代表了用于本发明的 最优选的实施方式。
[0122] 因此，本发明的组合物可包含1种、2种、3种、4种或5种不同的上述药物，更优选2 种、3种或4种不同的药物用于有需要的受试者中的糖尿病或相关紊乱的组合治疗。此外， 上述药物组合物还可进一步与一种或多种另外的药物或治疗组合使用，所述另外的药物或 治疗有益于患有糖尿病或相关紊乱的受试者。
[0123] 就这方面而言，本发明的具体目的涉及用于治疗糖尿病或相关紊乱的组合物，所 述组合物包含选自如下的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡 塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬 那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶。
[0124] 优选在组合疗法中使用上述分子以提供最有效的临床益处。药物组合特别有利， 因为药物组合能够影响不同通路并因此更有效。此外，由于药物组合的疗效和作用方式，可 在低剂量下使用药物组合，这是进一步非常重大的优势。因此，最优选的药物组合物包含2 种、3种、4种或5种不同的药物，甚至更优选2种、3种或4种不同的药物，以用于对有需要 的受试者中的糖尿病或相关紊乱的组合治疗。在优选的实施方式中，为提供最有效的作用， 本发明的药物以组合的方式使用以用于组合给予、分别给予或依次给予，以提供最有效的 作用。
[0125] 就这方面而言，本发明的优选的目的涉及如下的组合物以及该组合物在对有需要 的哺乳动物中的糖尿病/或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含选自于由如下 化合物所组成的组中的至少两种化合物的组合：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、 巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬 地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、呋塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替 丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌和利美尼定。
[0126] 本发明更优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物用于对有需要的哺乳动物 中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含选自于由如下化合物所组成 的组中的至少两种化合物的组合：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡 塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬 那酸、托哌酮、托拉塞米和氨苯喋啶。
[0127] 本发明的另一目的涉及如下组合物以及此类组合物在治疗糖尿病或相关紊乱中 的用途，所述组合物包含：
[0128] _选自如下的至少一种化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、 西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角 林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶；以及
[0129] _选自如下的至少一种不同的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴 氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地 尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替 丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌或利美尼定。
[0130] 本发明的另一目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)艾芬地尔；以及（ii)选自于 由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷 托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、美西律、尼麦角 林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾 地苯醌或利美尼定。
[0131] 本发明的又一目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)阿坎酸；以及（ii)选自于由 以下化合物所组成的组中的化合物：阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西 那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角 林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾 地苯醌或利美尼定。
[0132] 本发明的具体目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)氮卓斯汀；以及（ii)选自于 由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、巴氯芬、喷托维林、西 那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角 林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾 地苯醌或利美尼定。
[0133] 本发明的另一具体目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物 中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)托拉塞米；以及（ii) 选自于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯 芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、 美西律、尼麦角林、托哌酮、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶 碱、艾地苯醌或利美尼定。
[0134] 本发明的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的糖尿 病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)芬司匹利；以及（ii)选自于由以 下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维 林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、非索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托 哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯 醌或利美尼定。
[0135] 本发明的具体目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)托芬那酸；以及（ii)选自于 由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷 托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美西 律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾 地苯醌或利美尼定。
[0136] 本发明的具体目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)氨苯喋啶；以及（ii)选自于 由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷 托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美西 律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾 地苯醌或利美尼定。
[0137] 本发明的另一具体目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物 中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)吡贝地尔和（ii)选自 于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、 喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美 西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、 艾地苯醌或利美尼定。
[0138] 在最优选的实施方式中，本发明的组合物包含至少一种下述药物组合，用于组合 给予、分别给予或依次给予：
[0139] _艾芬地尔和阿坎酸；
[0140] _艾芬地尔和巴氯芬；
[0141] -巴氯芬和阿坎酸；
[0142] _美西律和西那卡塞；
[0143] _美西律和托拉塞米；
[0144] -磺胺异噁唑和托拉塞米；
[0145] -氮卓斯汀和尼麦角林；
[0146] -艾地苯醌和尼麦角林；
[0147] -喷托维林与尼麦角林；
[0148] -阿米三嗪和尼麦角林；
[0149] -西咪替丁和尼麦角林；
[0150] _乙胺嗪和尼麦角林；
[0151] -艾芬地尔和尼麦角林；
[0152] -氮卓斯汀和艾地苯醌；
[0153] _阿坎酸和尼麦角林；
[0154] -氮卓斯汀和喷托维林；
[0155] -氮卓斯汀和阿米三嗪；
[0156] -艾地苯醌和喷托维林；
[0157] -艾地苯醌和阿米三嗪；
[0158] -氨苯蝶啶和尼麦角林；
[0159] -D-甘露糖和尼麦角林；
[0160] _艾地苯醌和乙胺嘆；
[0161] -艾芬地尔和芬司匹利；
[0162] -艾芬地尔和托拉塞米；
[0163] -艾芬地尔和氨苯蝶啶；
[0164] -艾芬地尔和托芬那酸；
[0165] -芬司匹利和托拉塞米；
[0166] -芬司匹利和氨苯蝶啶；
[0167]-芬司匹利和托芬那酸；
[0168]-托拉塞米和氨苯蝶啶；
[0169]-托拉塞米和托芬那酸；
[0170]-氨苯喋啶和托芬那酸；或
[0171] -D-甘露糖和巴氯芬。
[0172] 本发明的另一目的在于，如上所定义的组合物用于控制有需要的哺乳动物中的血 液或血浆葡萄糖水平的用途。
[0173] 本发明的又一目的在于，如上所定义的组合物在用于制造控制有需要的哺乳动物 中的血液或血浆葡萄糖水平的药物中的用途。
[0174] 本发明的又一目的在于，如上所定义的组合物在用于制造治疗糖尿病或相关紊乱 的药物中的用途。
[0175] 如前面所指出的，在本发明的组合物或组合治疗中，化合物或药物可共同配制或 分别配制，并可共同给予、分别给予或依次给予。
[0176] 本发明特别适合用于校正患有糖尿病、前驱糖尿病（也称为IGT或IFG)、代谢综合 征、肥胖症或暗示糖尿病倾向的心血管疾病的人类患者中的葡萄糖水平失调。
[0177] 本发明的另一目的是治疗糖尿病或相关紊乱的方法，所述方法包括同时、分别或 依次向有需要的受试者给予有效量的如上定义的药物或药物组合。
[0178] 在优选的实施方式中，本发明涉及对有需要的受试者中的糖尿病或相关紊乱进行 治疗方面的方法，所述方法包括同时、分别或依次向受试者给予有效量的至少一种下述药 物组合：
[0179] _艾芬地尔和阿坎酸；
[0180] _艾芬地尔和巴氯芬；
[0181]-巴氯芬和阿坎酸；
[0182] _美西律和西那卡塞；
[0183] _美西律和托拉塞米；
[0184]-磺胺异噁唑和托拉塞米；
[0185]-氮卓斯汀和尼麦角林；
[0186]-艾地苯醌和尼麦角林；
[0187]-喷托维林与尼麦角林；
[0188]-阿米三嗪和尼麦角林；
[0189]-西咪替丁和尼麦角林；
[0190] _乙胺嗪和尼麦角林；
[0191]-艾芬地尔和尼麦角林；
[0192]-氮卓斯汀和艾地苯醌；
[0193] _阿坎酸和尼麦角林；
[0194]-氮卓斯汀和喷托维林；
[0195]-氮卓斯汀和阿米三嗪；
[0196]-艾地苯醌和喷托维林；
[0197]-艾地苯醌和阿米三嗪；
[0198]-氨苯蝶啶和尼麦角林；
[0199] -D-甘露糖和尼麦角林；
[0200] -艾地苯醌和乙胺嘆；
[0201] -艾芬地尔和芬司匹利；
[0202] -艾芬地尔和托拉塞米；
[0203]-艾芬地尔和氨苯蝶啶；
[0204]-艾芬地尔和托芬那酸；
[0205]-芬司匹利和托拉塞米；
[0206]-芬司匹利和氨苯蝶啶；
[0207]-芬司匹利和托芬那酸；
[0208]-托拉塞米和氨苯蝶啶；
[0209]-托拉塞米和托芬那酸；
[0210] -氨苯喋啶和托芬那酸；或
[0211] -D-甘露糖和巴氯芬。
[0212] 在具体的实施方式中，治疗糖尿病或相关紊乱的方法进一步包括在给药前和/或 给药后对来自哺乳动物受试者的血液样品中的血糖水平进行测量的步骤。
[0213] 就这方面而言，本发明的另一目的是控制血糖水平的方法，所述方法包括以下步 骤：
[0214] 1)测量来自哺乳动物受试者的血液样品中的血糖水平，
[0215]2)向所述受试者给予有效量的上述公开的组合物。
[0216] 在本发明的方法中，例如为了评估或监测治疗有效性和/或调整治疗方案，可在 治疗过程中重复测量血糖水平。
[0217] 通常，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。此外，为在 本发明中使用，通常将药物或化合物与药学上可接受的赋形剂或载体进行混合。
[0218] 就这方面而言，本发明的另一目的是制备药物组合物的方法，所述方法包括将上 述化合物在适当的赋形剂或载体中混合。
[0219] 根据本发明优选的实施方式，如上文所指出的，将化合物以其本身使用，或者以其 药学上可接受的盐、前药、代谢物或缓释制剂的形式使用。
[0220] 尽管上述方法、组合物或联合