疗法在体外和体内均非常有效，但取决于受试者或 特定条件，上述方法、组合物或组合疗法还可进一步与另外的药物或治疗方法结合使用、或 联合使用、或组合使用。
[0221] 与本发明所述的药物或药物组合相结合使用的不同的另外的糖尿病疗法可包括： 一种或多种调节血糖水平的药物；一种或多种用于治疗高脂血症或高胆固醇血症的药物； 一种或多种可用于临床试验或目前在临床试验中进行评估的、用于治疗糖尿病或相关病症 的药物。优选的是，所述一种或多种药物选自：阿卡波糖、醋磺己脲、阿格列汀、小檗碱、苯扎 贝特、溴隐亭、丁双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、吡啶甲酸铬、环丙贝特、氯贝丁酯、考来维仑、右 芬氟拉明、度格列汀、艾塞那肽、非诺贝特、吉非罗齐、吉格列汀、格列本脲、格列波脲、格列 他尼、格列齐特、格列美脲、格列吡嘆、格列喹酮、格列生脲、格列吡脲、咪达普利、胰岛素、菊 粉、硫辛酸、利拉利汀、利拉鲁肽、甲钴胺、二甲双胍、米格列醇、米格列奈、那格列奈、奥利司 他、苯乙双胍、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格列酮、沙格列汀、西他列汀、妥拉磺脲、甲 苯磺丁脲、维格列汀和伏格列波糖。
[0222] 在下表2中提供这些化合物各自的示意性CAS号（副作用主要来自Sweetman S(Ed), Martindale ：The complete drug reference. London:Pharmaceutical Press. Electronic version，（2〇ll 年版）和 Nathan 等（2〇〇9)[9]):
[0223] 表 2
[0227] 就这方面而言，本发明的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳 动物受试者中的糖尿病或相关紊乱水平进行治疗方面的用途，所述组合物包含：
[0228] _选自于由以下化合物所组成的组中的至少一种化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来 咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非 索非那定、艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、 左西孟旦、西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌和利美尼定；以及
[0229] -至少一种化合物，所述化合物选自于由以下化合物所组成的组：阿卡波糖、醋磺 己脲、阿格列汀、小檗碱、苯扎贝特、溴隐亭、丁双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、吡啶甲酸铬、环丙 贝特、氯贝丁酯、考来维仑、右芬氟拉明、度格列汀、艾塞那肽、非诺贝特、吉非罗齐、吉格列 汀、格列本脲、格列波脲、格列他尼、格列齐特、格列美脲、格列啦嘆、格列喹酮、格列生脲、格 列吡脲、咪达普利、胰岛素、菊粉、硫辛酸、利拉利汀、利拉鲁肽、甲钴胺、二甲双胍、米格列 醇、米格列奈、那格列奈、奥利司他、苯乙双胍、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格列酮、沙 格列汀、西他列汀、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、维格列汀和伏格列波糖。
[0230] 本发明的另一优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动 物受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)选自于由以 下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡 塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬 那酸、托哌酮、氨苯蝶啶或托拉塞米；以及（ii)与（i)中的化合物相组合的选自于由以下化 合物所组成的组中的化合物：阿卡波糖、醋磺己脲、阿格列汀、小檗碱、苯扎贝特、溴隐亭、丁 双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、吡啶甲酸铬、环丙贝特、氯贝丁酯、考来维仑、右芬氟拉明、度格 列汀、艾塞那肽、非诺贝特、吉非罗齐、吉格列汀、格列本脲、格列波脲、格列他尼、格列齐特、 格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列生脲、格列吡脲、咪达普利、胰岛素、菊粉、硫辛酸、利拉 利汀、利拉鲁肽、甲钴胺、二甲双胍、米格列醇、米格列奈、那格列奈、奥利司他、苯乙双胍、吡 格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格列酮、沙格列汀、西格列汀、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、维格 列汀和伏格列波糖。
[0231] 本发明的甚至更优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳 动物受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：选自于由格列 本脲、瑞格列奈、二甲双胍和吡格列酮所组成的组中的化合物；以及与上述化合物相组合的 选自于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维 林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦 角林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶。
[0232] 本发明的非常优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动 物中的糖尿病或相关病症进行治疗方面的用途，所述组合物包含与二甲双胍相组合的选自 于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、 西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角 林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶。
[0233] 本发明的更优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物 受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：（i)选自于由以下 化合物所组成的组中的至少两种化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓斯汀、巴氯芬、 喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、艾芬地尔、美 西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、西咪替丁、二 羟丙茶碱、艾地苯醌和利美尼定；以及选自于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿卡 波糖、醋磺己脲、阿格列汀、小檗碱、苯扎贝特、溴隐亭、丁双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、吡啶甲 酸铬、环丙贝特、氯贝丁酯、考来维仑、右芬氟拉明、度格列汀、艾塞那肽、非诺贝特、吉非罗 齐、吉格列汀、格列本脲、格列波脲、格列他尼、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格 列生脲、格列吡脲、咪达普利、胰岛素、菊粉、硫辛酸、利拉利汀、利拉鲁肽、甲钴胺、二甲双 胍、米格列醇、米格列奈、那格列奈、奥利司他、苯乙双胍、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗 格列酮、沙格列汀、西他列汀、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、维格列汀和伏格列波糖。
[0234] 本发明的更优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动物 受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含：
[0235] _选自于由以下化合物所组成的组中的至少两种化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓 斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左 西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶；
[0236] _与上述化合物相组合的选自于由以下化合物所组成的组中的化合物：阿卡波 糖、醋磺己脲、阿格列汀、小檗碱、苯扎贝特、溴隐亭、丁双胍、氨磺丁脲、氯磺丙脲、吡啶甲酸 铬、环丙贝特、氯贝丁酯、考来维仑、右芬氟拉明、度格列汀、艾塞那肽、非诺贝特、吉非罗齐、 吉格列汀、格列本脲、格列波脲、格列他尼、格列齐特、格列美脲、格列吡嘆、格列喹酮、格列 生脲、格列吡脲、咪达普利、胰岛素、菊粉、硫辛酸、利拉利汀、利拉鲁肽、甲钴胺、二甲双胍、 米格列醇、米格列奈、那格列奈、奥利司他、苯乙双胍、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格 列酮、沙格列汀、西他列汀、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、维格列汀和伏格列波糖。
[0237] 本发明的甚至更优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳 动物受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含与选自于由格列 本脲、瑞格列奈、二甲双胍和吡格列酮所组成的组中的一种化合物相组合的选自于由以下 化合物所组成的组中的至少两种化合物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、 西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角 林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨苯蝶啶。本发明的另一优选的目的涉及如下组合物以 及此类组合物在对有需要的哺乳动物受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途， 所述组合物包含与选自于由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非罗齐、非诺贝特、奥利司他 所组成的组中的一种化合物相组合的选自于由以下化合物所组成的组中的至少两种化合 物：阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘 露糖、芬司匹利、艾芬地尔、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米或氨 苯蝶啶。
[0238] 本发明的另一优选的目的涉及如下组合物以及此类组合物在对有需要的哺乳动 物受试者中的糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途，所述组合物包含与巴氯芬和阿坎酸 相组合的选自于由吡格列酮、罗格列酮、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非罗 齐、丁双胍、考来维仑、奥利司他所组成的组中的一种化合物。
[0239] 本发明更优选的目的涉及如下组合物，所述组合物包含与下列化合物组合中的至 少一种相组合的二甲双胍：
[0240] _艾芬地尔和阿坎酸；
[0241] _艾芬地尔和巴氯芬；
[0242] -巴氯芬和阿坎酸；
[0243] _美西律和西那卡塞；
[0244] _美西律和托拉塞米；
[0245] -磺胺异噁唑和托拉塞米；
[0246] -氮卓斯汀和尼麦角林；
[0247] -艾地苯醌和尼麦角林；
[0248] -喷托维林与尼麦角林；
[0249] -阿米三嗪和尼麦角林；
[0250] -西咪替丁和尼麦角林；
[0251] _乙胺嗪和尼麦角林；
[0252] -艾芬地尔和尼麦角林；
[0253] -氮卓斯汀和艾地苯醌；
[0254] _阿坎酸和尼麦角林；
[0255] -氮卓斯汀和喷托维林；
[0256] -氮卓斯汀和阿米三嗪；
[0257] -艾地苯醌和喷托维林；
[0258] -艾地苯醌和阿米三嗪；
[0259] -氨苯蝶啶和尼麦角林；
[0260] -D-甘露糖和尼麦角林；
[0261] _艾地苯醌和乙胺嘆；
[0262] -艾芬地尔和芬司匹利；
[0263] -艾芬地尔和托拉塞米；
[0264] -艾芬地尔和氨苯蝶啶；
[0265] -艾芬地尔和托芬那酸；
[0266] -芬司匹利和托拉塞米；
[0267] -芬司匹利和氨苯蝶啶；
[0268] -芬司匹利和托芬那酸；
[0269] -托拉塞米和氨苯蝶啶；
[0270] -托拉塞米和托芬那酸；
[0271] -氨苯喋啶和托芬那酸；或
[0272] -D-甘露糖和巴氯芬。
[0273] 本发明的另一更优选的目的涉及此类组合物在对有需要的哺乳动物受试者中的 糖尿病或相关紊乱进行治疗方面的用途。包含本发明的一种或多种药物、在表2中所列的 已知药物、或它们的组合的上述组合物，使得降低了这些药物用于糖尿病治疗的剂量。这一 降低使得能够避免或延缓这些药物的已知缺点的呈现（表2 ;例如，随时间而增高的对治疗 的抗性、体重增加、外周水肿、由乳酸性酸中毒造成的肾毒性）。
[0274] 如前文所述，在上述的组合疗法中，根据各药物的特定药代动力学特征，药物可共 同给予或分别给予、同时给予或依次给予，从而在生物体中产生组合效应或协同效应。
[0275] 还可将上述组合与调节血糖水平的任何另外的疗法结合使用；具体而言，此类疗 法可为，众所周知的糖尿病特定饮食（高膳食纤维、低脂肪、低糖）；作为肉桂（Cinnamonum cassia)、辣木、人参、武靴叶、芦荟、核桃叶、月桂、大蒜、多叶奇果菌（grifolafrondosa)、 蕈、姬松鸾（Agaricusblazei)、茶树葫（Agrocibecylindracea)、冬虫夏草、仙鹤草、苜蓿、 芫荽、桉树、杜松的部分或其提取物的天然补充剂；以及微量元素，如铬、钒、镁或锌。
[0276] 本发明所述的疗法可在家、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院提供，以便人们 可密切地观察所述疗法的效果，并随所测量的血糖水平的需要而作出任何调整。
[0277] 疗法的持续时间取决于所治疗疾病的阶段、患者的年龄和状况、以及患者对治疗 的响应情况。可独立地对给药的剂量、频率和方式或本发明的药物组合的成分进行控制。例 如，组合的一种药物可口服给予，而第二种药物可经肌内给予，或者在一天内的不同时间给 予。还可将药物配制在一起，从而使一次给予递送所有的药物。
[0278] 本发明的治疗可在一天中的特定时段内给予，例如，当葡萄糖浓度达到其在血浆 中的峰值时、或刚好在此之前或之后。甚至通过患者自己使用不同的可商购的血糖仪也可 容易地确定血糖。因此，可使治疗的时间和剂量适于所测定的血糖。如果是连续给予，则给 予可取决于血糖浓度，例如，在葡萄糖峰值前给予第一种活性成分，而在葡萄糖峰值后给予 另外的活性成分。通常，受试者血浆中的葡萄糖浓度在餐后达到峰值。
[0279] 可通过任何合适的方式使组合的各药物的给予与另外的成分组合，使得药物的浓 度能够控制血糖水平。
[0280] 尽管药物或组合的药物可作为纯化学品给予，但优选以药物组合物的形式给予， 在本文中还称作药物制剂。可能的组合物包括适于口服给予、直肠给予、局部给予（包括经 皮给予、口腔给予和舌下给予）或肠胃外给予（包括皮下给予、肌内给予、静脉内给予和皮 内给予）给予的组合物。
[0281] 更常见的是，将这些药物制剂以包含许多剂量单位或者用于给予计量单位剂量的 另外的方式的"患者包（patient packs)"的形式向患者开药，从而以单一包装（通常为铝 塑包装）在不同的治疗时期使用。与传统处方相比，患者包的优点在于，药剂师从批量的供 应物中分选出患者的药物供给，以使患者总能够接触到包含在患者包中的药品说明书（这 在传统处方中一般是缺失的）。已显示出包含药品说明书可改善患者对医师指示的依从性。 因此，如本文之前所述，本发明进一步包括药物制剂以及适用于所述制剂的包装材料。在此 类的患者包中，可通过说明书、辅助物（facilities)、规定、适应症和/或其它手段推断剂 型用于组合治疗的预期用途，从而帮助使用最适合于治疗的制剂。此类措施使患者包特别 适合于并且适用于用本发明的组合物进行的治疗。
[0282] 药物能够以任何适当的量包含在任何合适的载体物质中。药物能够以高达组合 物总重量的99wt%的量存在。能够以适于口服、肠胃外（例如，静脉内、肌内）、直肠、表皮 (cutaneous)、鼻、阴道、吸入、皮肤（贴片）或眼部给予途径的剂型提供组合物。因此，组合 物可处于以下形式，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、含有水凝 胶的凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、硬膏剂、顿服药、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植 入物、喷雾剂或气雾剂。
[0283] 可按照常规的药物实践配制药物组合物（参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版），A. R. Gennaro，Lippincott Williams&Wilkins 编著， 2000 和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J. Swarbrick和 J.C. Boylan 编著， 1988-1999, Marcel Dekker，New York)。
[0284] 可配制本发明所述的药物组合物，从而在给予后立即释放活性药物、或在给予后 的任何预定时间或时间段释放活性药物。
[0285] 控释制剂包括：（i)在长的时间段内，使体内药物浓度基本上保持不变的制剂； (ii) 在预定的滞后时间之后在长的时间段内，使体内药物浓度基本上保持不变的制剂； (iii) 伴随着与活性药物物质的血浆水平的波动有关的不期望的副作用的最小化，通过在 体内保持相对且恒定的有效药物水平，在预定的时间段内保持药物活性的制剂；（iv)通过 例如将控释组合物空间定位至疾病组织或器官附近、或定位至疾病组织或器官中，使药物 在局部发挥活性的制剂；以及（V)通过使用载体或化学衍生物以将药物递送至特定的靶细 胞类型，从而靶向药物活性的制剂。
[0286] 处于控释制剂形式的药物的给予特别优选在以下情况进行，其中，所述药物具有： (i)窄的治疗指数（即，导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度与导致治疗效果的血浆浓 度之间的差别小；一般来说，将治疗指数TI定义为中值致死剂量（LD50)与中值有效剂量 (ED50)的比值）；（ii)窄的胃肠道中的吸收窗；或（iii)非常短的生物半衰期，从而使得需 要在一天中频繁给药，以将血浆水平维持在治疗水平。
[0287] 为获得控释效果，可实施大量策略中的任何策略，其中，释放的速率比所讨论的药 物的代谢速率更快。可通过对多种配制参数和成分、包括例如多种类型的控释组合物和涂 层进行适当选择，获得控释。因此，将药物与适当的赋形剂配制成药物组合物，在给药时以 受控的方式释放药物（单一或多个单位的片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、乳剂、微胶 囊、微球、纳米颗粒、贴剂和微脂粒）。
[0288] 口服使用的固体剂型
[0289] 口服使用的制剂包括片剂，所述片剂含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的 本发明的组合物。这些赋形剂可为，例如惰性稀释剂或填充剂（例如蔗糖、微晶纤维素、 包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠）；制粒剂和崩解剂 (例如，包括微晶纤维素在内的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤 维素钠、藻酸盐/酯或藻酸）；粘合剂（例如，金合欢胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀 粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡 咯烷酮或聚乙二醇）；以及润滑剂、助流剂和抗粘附剂（例如，硬脂酸、氧化硅或滑石）。另 外的药学上可接受的赋形剂可为着色剂、矫味剂、增塑剂、保湿剂和缓冲剂等。
[0290] 片剂可为非包衣的，或者可通过已知技术任选地对片剂进行包衣，以延迟在胃肠 道中的崩解和吸收，从而在较长的时间内提供持久的作用。包衣可适合于以预定的模式释 放活性药物物质（例如，以实现控释制剂），或者包衣可适合于不释放活性药物物质直至经 过胃部之后（肠溶包衣）。包衣可为糖包衣、薄膜包衣（例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲 基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和 /或聚乙烯吡咯烷酮的包衣）或肠溶包衣（例如，基于甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素邻苯 二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯 邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素的包衣）。可采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯。
[0291] 固体片剂组合物可包含适合于防止组合物发生不希望的化学变化的包衣（例 如，活性药物物质释放之前的化学降解）。所述包衣能够以类似于Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中所述的方式施用至固体剂型上。
[0292] 在片剂中，药物可混合在一起、或者分隔开。例如，第一种药物包含在片剂内部，并 且第二种药物在外部，从而使在释放第一种药物之前释放出大部分的第二种药物。
[0293] 口服使用的制剂还可作为咀嚼片剂或硬明胶胶囊存在（其中的活性成分与惰性 固体稀释剂（例如，马铃薯淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合）、或者作为软 明胶胶囊存在（其中的活性成分与水或油介质（例如，液体石蜡或橄榄油）混合）。散剂和 颗粒剂能够以常规的方式使用上述在片剂和胶囊剂时提到的成分来制备。
[0294] 可例如构建用于口服使用的控释组合物，从而通过控制活性药物物质的溶解和/ 或扩散来释放活性药物。
[0295] 可通过对药物的片剂、胶囊剂、丹剂或颗粒制剂进行合适的包衣，或者通过将药物 掺入到适合的基质中，实现扩散或溶解控释。控释包衣可包括上文提及的一种或多种包衣 物质，和/或包括例如虫胶、蜂蜡、糖蜡（glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸 甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙 酸纤维素丁酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲 基丙烯酸甲酯、2_羟基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸 酯、和/或聚乙二醇。在控释基质制剂中，基质材料还可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕 榈蜡和硬脂醇、聚羧乙烯934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚