以对成人一次或分数次给予0. 0001~2000mg。此外，滴眼剂或插入剂的情况下，可以1 日一次或数次给予有效成分浓度为0.000001~10% (w/v)、优选为0.00001~1% (w/ v)、更优选为0.0001~0.1 % (w/v)的制剂。进而，贴剂的情况下，可以对成人贴附含有 0. 0001~2000mg本发明化合物的贴剂，眼内植入用制剂的情况下，可以在成人眼内植入含 有0. 0001~2000mg本发明化合物的眼内植入用制剂。
[0081] 实施例
[0082] 以下示出药理试验的结果及制剂例，但这些例子是用于更好地理解本发明的，并 不限定本发明的范围。
[0083][药理试验1]
[0084] 使用激光诱导大鼠脉络膜血管新生模型（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.，40 (2)，459-466 (1999))，评价了本发明化合物的有用性。
[0085](氪激光诱导大鼠脉络膜血管新生模型动物的制作方法）
[0086] 以lml/kg的量对大鼠肌肉内给予5 % (W/V)盐酸氯胺酮注射液及2 %盐酸赛拉嗪 注射液的混合液（7 :1)，将其全身麻醉，向眼内滴入0. 5% (W/V)托吡卡胺-0. 5%盐酸苯肾 上腺素滴眼液，使其散瞳后，利用氪激光光凝固装置进行光凝固。光凝固如下进行：在眼底 后局部处，避开粗的视网膜血管，使焦点对准视网膜深层，每眼8处，呈散在状实施（凝固条 件：点尺寸100 um，输出功率100mW，凝固时间0. 1秒）。光凝固后，进行眼底照相，确认激 光照射部位。
[0087](试验化合物）
[0088] 本药理试验中，作为本发明化合物，使用了按照国际公开2003/092586号小册子 及国际公开2005/044264号小册子中记载的合成方法合成的化合物（以下，亦将所使用的 化合物称为"化合物A"）。
[0089] 化合物A为下式⑷表示的化合物。
[0090]
[0091] 即，化合物（A)是下式（Ib)表示的化合物[((lR，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲 基）-7,8_二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基]羰基}环戊基）[(3S，4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡 喃-4-基]胺琥珀酸盐]及下式（lb'）表示的化合物[((lR，3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟 甲基）-7,8_二氢-1，6-萘啶-6(5H)_基]羰基}环戊基）[(3R，4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡 喃-4-基]胺琥珀酸盐]的混合比为1 :1的非对映异构体混合物。
[0092]
[0093](药物给予方法）
[0094] 将化合物A混合在1 % (W/V)甲基纤维素液（使甲基纤维素溶解于精制水中进行 制备）中使其成为〇. 4、1. 2、4及12mg/ml，在从光凝固手术日开始包括手术日的7天期间， 以2、6、20及60mg/kg的用量1日2次口服给予含有化合物A的给予液。需要说明的是，对 基剂给予组同样地给予1 % (W/V)甲基纤维素液。
[0095](评价方法）
[0096] 在光凝固后第7日，以lml/kg的量对大鼠肌肉内给予5% (W/V)盐酸氯胺酮注射 液及2%盐酸赛拉嗪注射液的混合液（7 :1)，将其全身麻醉，向眼内滴入0. 5% (W/V)托吡 卡胺-0. 5%盐酸苯肾上腺素滴眼液，使其散瞳后，从阴茎静脉注入0.1 ml的10%荧光素溶 液，进行荧光眼底造影。通过荧光眼底造影，将没有观察到荧光渗漏的点判断为阴性（无血 管新生），将观察到了荧光渗漏的点判断为阳性。此外，存在两处可观察到若干的荧光渗漏 的光凝固部位时，判定为阳性（有血管新生）。然后，按照式1，从相对于8处激光照射的点 而言的阳性点数算出脉络膜血管新生发生率（％)，按照式2算出评价药物的抑制率（％)。 化合物A的结果示于表1。需要说明的是，各给予组的例数为7或8例。
[0097]式1 :
[0098] 脉络膜血管新生发生率（％) =(阳性点数/光凝固部位总数）X 100
[0099]式 2:
[0100]抑制率（％) = {(A〇-Ax)/A〇} XlOO [0101] Atl:基剂给予组的脉络膜血管新生发生率
[0102] Ax:药物给予组的脉络膜血管新生发生率
[0103]表1
[0104]
[0105] 由表1明确可知，化合物A在激光诱导大鼠脉络膜血管新生模型动物中抑制脉络 膜血管新生。以上结果表明，本发明化合物在脉络膜中具有优异的血管新生抑制作用，对老 年黄斑变性（特别是渗出型老年黄斑变性）等与血管新生有关的脉络膜疾病具有显著的预 防或治疗效果。
[0106][药理试验2]
[0107] 有报道称凝血酶通过玻璃体内给予可诱发视网膜血管中的血栓形成（日眼会志 1989 ;93 :978-985)，其作为伴随视网膜血管损伤（血管阻塞）的病态（例如，糖尿病视网膜 病、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症等）的模型被广泛应用。因此， 使用凝血酶诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型评价本发明化合物的有用性。
[0108](凝血酶诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型的制作方法）
[0109] 以lml/kg的量对大鼠肌肉内给予5 % (W/V)盐酸氯胺酮注射液及2 %盐酸赛拉嗪 注射液的混合液（7 :1)，将其全身麻醉，向眼中滴入0. 5% (W/V)托吡卡胺-0. 5%盐酸苯肾 上腺素滴眼液，使其散瞳。然后，使用32G针以不伤及水晶体和视网膜的方式向玻璃体内注 入5yL凝血酶（600U/ml)。向正常组的大鼠给予PBS(磷酸缓冲液）以代替凝血酶。
[0110] (药物给予方法）
[0111] 将化合物A溶解于1% (W/V)甲基纤维素液（使甲基纤维素溶解于精制水中 进行制备）中使其成为1.2mg/ml，制备化合物A溶液。在向玻璃体内给予凝血酶30分 钟前、6小时后及20小时后，以6mg/kg的用量口服给予化合物A溶液。需要说明的是， 对基剂给予组同样地给予1% (W/V)甲基纤维素液。此外，作为比较例使用的CCR2受 体拮抗剂N-[4-(3,4-二氯苯甲酰氨基）苄基]-N，N-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基） 氯化铵（以下，亦称为"化合物B"。）及2(S)-[l-[3-(3,5-二氟苯基）-2(E)_丙烯酰 基]哌啶-4-基]-2-[4-(lH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-基）哌啶-1-基]乙醇（以下， 亦称为"化合物C"。），分别按照国际公开2009/055516号小册子及Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18:6468中记载的合成方法进行了合成。将化合物B及化合物C与含有5% Cremophor及10 %二甲基亚砜的磷酸缓冲液混合后，进行腹腔内给予。
[0112] (评价方法）
[0113] 在向玻璃体内给予凝血酶24小时后，将大鼠放血致死，然后，不混入血液地摘除 大鼠的眼球。摘除眼球后，使用手术刀在视神经乳头附近切开小口，迅速取出玻璃体。将取 出的玻璃体用精制水适当稀释，利用Bradford法测定蛋白质浓度。将如上所述测定得到的 玻璃体蛋白质浓度作为视网膜血管透过性的指标。然后，按照式3算出评价药物对凝血酶 引起的视网膜血管透过性亢进的抑制率（％)。化合物A、B及C的结果示于表2。需要说 明的是，各给予组的例数为每组7或8例，将其平均值用于抑制率计算。
[0114]式3
[0115] 视网膜血管透过性抑制率（％) = { (PY-PZ) APY-PX)} X 100
[0116] PX:正常组（未处置）的玻璃体中蛋白质浓度
[0117] PY:凝血酶玻璃体内给予+基剂给予组的玻璃体中蛋白质浓度
[0118] PZ :凝血酶玻璃体内给予+药物给予组的玻璃体中蛋白质浓度
[0119] 表 2
[0120]
[0121] 由表2明确可知，化合物A在凝血酶诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型中抑制 视网膜血管透过性亢进。以上结果表明，本发明化合物对视网膜血管透过性亢进具有优异 的抑制效果，对伴随视网膜血管透过性亢进的糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿等眼后段 疾病具有显著的预防或改善效果。
[0122] [药理试验3]
[0123] TNFa是已被报道在增殖性糖尿病视网膜病、视网膜静脉阻塞症的玻璃体中表达 增加的细胞因子（Eye 2006 ;20 :1366-1369、Jpn. J. Ophthalmol. 2011 ;55 :256-63)，有报道 称在链脲菌素诱发糖尿病模型中，TNFa通过视网膜血管的透过性亢进、病理组织学变化而 参与糖尿病视网膜病的发病及进展（Mol. Vis. 2009, 15:1418-1428)。因此，使用TNF a诱发 大鼠视网膜血管透过性亢进模型评价化合物A、化合物A的非对映异构体I及化合物A的非 对映异构体II的有用性。
[0124] (TNFa诱发大鼠视网膜血管透过性亢进模型的制作方法）
[0125] 以lml/kg的量对大鼠肌肉内给予5 % (W/V)盐酸氯胺酮注射液及2 %盐酸赛拉嗪 注射液的混合液（7 :1)，将其全身麻醉，向眼内滴入0. 5% (W/V)托吡卡胺-0. 5%盐酸苯肾 上腺素滴眼液，使其散瞳。然后，使用32G针以不伤及水晶体和视网膜的方式向玻璃体内注 入5 y L的TNF a (10 y g/ml)。向正常组的大鼠给予PBS (磷酸缓冲液）以代替TNF a。
[0126](药物给予方法）
[0127] 将化合物A溶解于1% (W/V)甲基纤维素液（使甲基纤维素溶解于精制水中进行 制备）中使其成为2及20mg/ml，制备化合物A溶液。在向玻璃体内给予TNF a 30分钟前、 6小时后及2