制备控制释放医疗植入物产品的方法
【专利说明】制备控制释放医疗植入物产品的方法
[0001]相关专利和申请的交叉引用
这一非临时申请根据35 USC § 119(e)基于并要求2012年10月4日申请的序列号61/709, 856的共同待审的美国临时专利申请的国内优先权利益，该共同待审的申请全部内容据此通过引用明确并入本文。序列号61/709，856的临时专利申请和在其基础上的这一非临时申请由 Axxia Pharmaceuticals LLC ( “Axxia”)共同拥有。
[0002]Axxia 还拥有在先发布的 5,633,000; 5,858, 388;和 6，126，956 号美国专利以及待审的美国序列号 12/738，113; 61/533, 131; 13/264,813; 13/606, 795;和2008/011908的申请，Axxia共同拥有的每一项所述在先发布的美国专利以及待审的专利申请的全部内容通过引用明确并入本文。这些Axxia在先专利和申请涉及控制释放医疗植入物产品和制备那些产品的各种非3-D印刷方法。根据这些Axxia在先专利和申请，植入物(i)可以是非生物可降解的或者生物可降解的；(ii)可以提供几天、几周或几月的药物递送；(iii)可以提供稳定的药物释放而没有“突释(burst)”；并(iv)可以为各种尺寸以适应所需的药物递送计划。重要的是，这些在先的Axxia专利或专利申请都没有教导或暗示3-D印刷方法，更不用说本发明的3-D印刷方法。
[0003]领域
本申请提出了新的3-D印刷方法，用于制备皮下医疗植入物产品，该产品提供非麻醉药物以及鸦片(opiate)、阿片样(op1id)和/或其它麻醉药物数天、数周或数月时间的控制释放。这些新方法可被用于制备多种皮下医疗植入物产品，这些产品具有自身包含的控制释放药物，超出了 Axxia在先专利和申请具体公开的那些。本发明包括以下描述的3-D印刷方法和那些方法制备的产品。
[0004]尽管本发明在此主要就医疗植入物产品进行描述，但本发明也适用于医疗非植入物产品，例如具有延时释放能力(time release capabilities)和/或包含阿片样产品的片剂。因此，例如，在此关于植入物提出的方法和产品的详细描述容易适用于非植入物产品，这是本领域一般技术人员在阅读本公开内容之后容易理解的。
[0005]而且，本发明中的药物和非药物材料不限于Axxia专利和申请中公开的材料一例如不限于氢吗啡酮药物或EVA、TPU或硅酮涂层/基质材料。例如，药物材料可以是麻醉药和/或非麻醉药。同样，非药物材料可以是生物可降解的或非生物可降解的。
[0006]因此，除了氢吗啡酮，本方法还可用于制备Titan Pharmaceuticals的probuphine植入物，Purdue Pharma的植入物和其它公司的植入物产品。参见例如USP N0.8，114，383和8，309，060。换言之，本申请包含所有的能够由本发明制备的含有控制释放药物的皮下医疗植入物产品。
[0007]本方法和那些方法制备的产品可用于至少以下四个应用领域:(I)麻醉药滥用领域；(2)药物依从性领域(麻醉药和非麻醉药)；(3)疼痛处理领域；和(4)动物健康领域。
[0008]背景
喷墨和其它印刷方法已经用于多个领域以制备产品。例如，喷墨印刷方法已经被用于制备LCD和半导体产品。参见例如Re.37，682，尽管其涉及不相关的技术领域，但通过引用整体结合于本文中。
[0009]另外，印刷方法(例如丝网印刷和低温流延技术(low temperature castingtechniques))已经是制备其它医疗(非植入物医疗器械或非自身包含的药物植入物)产品所考虑的课题。参见例如“印刷进展:用于活组织的喷墨(Printing Evolves:An InkjetFor Living Tissue)”，2012 年 9 月 18 日公开于 Wall Street Journal 的 Dl 和 D3 页；以及Axxia专利/申请。
[0010]此外，非印刷方法已经被用于通过常规方法产生医疗植入物产品。这些非印刷方法尤其包括热恪流延(hot-melt casting)、挤出、收缩包装(shrink-wrap)和溶剂基方法。
[0011]尽管一些现有技术的方法具有商业上的优点并且它们可用作本文所述发明的部分，但本发明人认为仅仅用这些现有技术的方法(即在没有至少一个3-D印刷方法步骤的情况下使用现有技术的方法)不能实现本3-D印刷发明设法提供给控制释放皮下医疗植入物器械和医疗非植入物产品的优点中的至少一个或多个。例如，可产生自本3-D印刷发明的部分列举的优点据信包括至少以下一些:
1.植入物或非植入物产品的非药物部分的结构可被相当精确地设计和控制，这是由于(i)每个3-D喷嘴沉积了小而精确量的材料以及(ii)3-D印刷的很薄或超薄的层加的构建方法；和
2.由于同样的原因，植入物或非植入物的药物释放模式可通过使用3-D喷嘴精确调节，以层加地产生所述产品；和
3.例如通过使用3-D印刷喷嘴沉积非永久性的材料，可以按需要改变植入物或非植入物的形状和构造，所述非永久性的材料可以通过蚀刻、激光、机械、化学或其它已知的方式容易地去除；和
4.本发明可避免切割或以其它方式修整挤出材料所导致的不规则性；和
5.本发明有时可避免单独的将药物材料加载至植入物或非植入物内的步骤，因为例如基质核心中药物材料和非药物材料的精确比例可被精确地调节，植入物或非植入物器械内药物材料在基质核心中向开口的释放路径和释放速率可被精确地设计；和
6.本发明在药物材料和非药物材料二者的选择和使用上可提供很大的灵活性，而例如某些先前已知的方法限制了塑性/热塑性/药物材料的商业选择；和
7.大量的植入物或非植入物可一次和/或快速产生，使得例如总产率增加；和
8.本发明可提供在含药物的基质和植入物或非植入物其它部分(例如涂层)之间改善的结合/粘附；和
9.可获得高产率一例如接近高达约90-95%的产率。因此，例如，对于大约$12，000/kg的氢吗啡酮成本，这可以是重要的竞争优势，特别是在发展中世界的市场。
[0012]但是，应理解本发明并不要求本发明范围和主旨涵盖的每一个方法或产品都实现所有这些优点。
[0013]概沭
总体上，本发明涉及计算机控制的3-D印刷方法，(完全或部分地)用于制造控制释放的医疗植入物或非植入物产品。一种类型的3-D印刷有时称为熔融沉积成型(FDM)。本发明不限于任何一种类型的3-D印刷。而且，如此前所述，本发明包含植入物和非植入物方法和产品。为了提供本发明的详细描述，该描述将着重于植入物方法和产品。但是，那些方法也适用于生产非植入物产品，这是本领域一般技术人员在阅读该说明后容易理解的。
[0014]这些皮下植入物提供了自身包含的药物(无论是麻醉药或非麻醉药)至少几周时间的控制释放。在本发明的一个实施方案中，控制释放的时间是30天或更长。但是，控制释放的时间实际上也可以是较短的时间，例如3，7，14或21天。尽管稳定的控制释放经常是理想的，但释放速率也可以随时间而改变。另外，按本发明制备的植入物可以释放超过一种药物。
[0015]该3-D印刷方法可由3-D喷嘴阵列完成，该喷嘴以很小的精确的部分沉积材料(例如塑性材料、热塑性材料、涂层材料、含药物的基质材料、不含药物的基质材料、结合材料、生物可降解的材料和/或其它类似材料)。所述材料可以液体、粉末、片材或其它形式沉积。
[0016]例如，所述喷嘴阵列可用于将这些材料的一种或多种以薄或超薄的层的层加方式沉积，以产生/构建最终的控制释放的医疗植入物产品。尽管3-D喷嘴可以小滴的形式沉积材料，使用喷嘴阵列通常将导致在每一层/片的非小滴形状。在一个实施方案中，对于每一层的至少一个部分有单独阵列的3-D喷嘴。
[0017]但是，3-D喷嘴的单独阵列的数量可被最小化，只要该方法中3-D喷嘴能够以不同时间沉积超过一种类型的材料。因为目前这对于一些材料可能是在商业上不实际的，因此这可能并非总是优选的方法特征。但是，这样的修改不能避开本发明的范围。
[0018]关于Axxia在先专利和申请中公开的Axxia产品的制造，本发明的3_D喷嘴阵列能够在产品构建过程中至少一个层加步骤的至少一部分中沉积一种或多种类型的材料。任何一层沉积中由所述阵列沉积的不同类型材料的数量尤其取决于最终产品的组成和几何设计。当超过一种材料沉积在特定的层上，不同的材料可以同时沉积(作为混合物沉积或由分离的喷嘴沉积)或依次沉积。
[0019]如果依次沉积，在该层中一部分之前沉积的材料可以在随后沉积其它材料之前通过例如蚀刻、激光或其它公知方法等技术去除。该去除方法对于药物材料的沉积和