门冬氨酸钾镁注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种门冬氨酸钾镁注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 门冬氨酸钾镁为糖类、盐类与酸碱平衡调节药，用于低钾血症、低钾及洋地黄中毒 引起的心律失常，病毒性肝炎，肝硬化合肝性脑病的治疗。
[0003] 门冬氨酸钾镁复方制剂多采用门冬氨酸与钾盐（如氢氧化钾）和氧化镁投料的 生产工艺，该生产工艺在实际生产中易产生质量问题而产生安全性隐患及影响临床应用效 果，如投料不准确，不同批次之间质量不均一，引入了大量杂质等，尤其对于注射剂，这种投 料方式无法去除原料引入的杂质，增加的临床应用不安全因素可能带来较严重的后果。现 有的技术手段，门冬氨酸钾镁注射液在储存的过程中，还存在原料析出的缺点。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种门冬氨酸钾镁注射液，解决了采用门冬氨酸与钾盐（氢 氧化钾）和氧化镁反应投料的不足，同时还解决了储存过程中原料析出的问题；本发明还 提供其制备方法。
[0005] 本发明所述的门冬氨酸钾镁注射液，包括以下重量份数的原辅料：
[0006] 门冬氨酸钾 400-500份
[0007] 门冬氨酸镁 350-450份
[0008] 注射用水 10000份。
[0009] 其中：
[0010] 门冬氨酸钾和门冬氨酸镁都是其左旋异构体。
[0011] 本发明所用原料除了注射用水，只包括门冬氨酸钾和门冬氨酸镁，不含有pH调节 剂，优选用活性炭处理，以脱除其中的杂质。优选每10000重量份门冬氨酸钾镁注射液用 2. 5-7. 5重量份的活性炭处理。
[0012] 所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法：包括以下步骤：
[0013] ⑴取所配药液总体积2/3的注射用水，加入门冬氨酸镁，搅拌至溶解；
[0014] ⑵再加入门冬氨酸钾，搅拌至溶解；
[0015] ⑶加入活性炭，搅拌；
[0016] ⑷加入剩余的注射用水，搅匀；
[0017] (5)过滤；
[0018] (6)将过滤后的药液保温储存；
[0019] (7)再将药液灌封在安瓿瓶中；
[0020] ⑶将灌封后的中间产品进行灭菌和检漏；
[0021] (9)灯检、包装。
[0022] 门冬氨酸镁在水中的溶解度较小，选择合适工艺参数对加快门冬氨酸钾镁的溶解 很重要，本发明优选的工艺参数如下：
[0023] 步骤（1)和步骤（2)中的搅拌速度为10_180rpm，优选lOOrmp。步骤（1)和步骤 (4)中的注射用水的温度50-90摄氏度，优选70摄氏度。步骤（3)中的搅拌时间为5-30min; 步骤（3)中活性炭与注射用水总重量的比值为2. 5-7. 5 :10000。
[0024] 步骤（5)中过滤为：先用0. 45um的微孔滤膜脱碳，然后经0. 22um的微孔滤膜进行 除菌过滤。
[0025] 步骤（6)中的保温储存的温度为25-40摄氏度。
[0026] 步骤（7)中安瓿瓶为20ml以下的玻璃安瓿或塑料安瓿瓶。
[0027] 所述步骤⑶中灭菌温度为100-121摄氏度，灭菌时间为8_30min。
[0028] 本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0029] 本发明解决了采用门冬氨酸与钾盐（氢氧化钾）和氧化镁反应投料的不足，同时 还解决了储存过程中原料析出的问题；在灌装过程中无冬氨酸钾镁析出。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0031] 实施例1-5
[0032] 加入所配药液总体积2/3的注射用水，加入门冬氨酸镁400g，搅拌至溶解。加入门 冬氨酸钾450g，搅拌至溶解。称取活性炭5g，加入到上述溶液中，搅拌15min。加注射用水 至10000ml，搅匀。将过滤后的药液于25-40°C保温储存。将过滤后的药液灌封在玻璃安瓿 中。将灌封后的中间产品进行灭菌（121°C15min)和检漏。
[0033] 实施例1-5中加入门冬氨酸镁和加入门冬氨酸钾的搅拌速度和门冬氨酸镁全部 溶解所需时间见表1。
[0034] 表1实施例1-5搅拌速度和门冬氨酸镁全部溶解所需时间
[0035]
[0037] 从表1中的数据可以看出，优选的工艺参数为：搅拌速度lOOrpm，注射用水温度 70。。。
[0038] 实施例 6_10
[0039] 加入所配药液总体积2/3的70°C的注射用水，加入门冬氨酸镁400g，于lOOrpm下 搅拌15min。加入门冬氨酸钾450g，搅拌至溶解。称取实施例量的活性炭，加入到上述溶液 中，搅拌。加注射用水至10000ml，搅匀。将过滤后的药液于25-40°C保温储存。将过滤后 的药液灌封在玻璃安瓿瓶中。将灌封后的中间产品进行灭菌（121°C15min)和检漏。
[0040] 实施例6-10中活性炭用量和时间见表2。
[0041] 表2实施例6-10中活性炭用量和时间
[0042]
[0043] 注射液的生产过程中加入活性炭，其目的是为了吸附热原和脱色的作用，如果用 量太少可能起不到除热原和脱色的作用，如果用量太多则会可能引起药物的吸附。本实施 例用不同用量的活性炭制备了门冬氨酸钾镁注射液，并按照国家局质量标准YBH11372006 检测了热原以及门冬氨酸钾和门冬氨酸镁的标示量。从表2的数据可以看出，优选的活性 炭用量为：5g，搅拌时间为15min。
[0044] 实施例 11-13
[0045] 加入所配药液总体积2/3的70°C的注射用水，加入门冬氨酸镁400g，于lOOrpm下 搅拌lOmin。加入门冬氨酸钾450g，搅拌至溶解。称取活性炭5g，并加入到上述溶液中，搅 拌。加注射用水至10000ml，搅匀。为了便于药液在不同温度下存放，将药液灌装在10ml玻 璃安瓿中，每个温度下存放200支。
[0046] 实施例11-13灌装过程中的溶液存放温度和时间见表3。
[0047] 从表3的数据可以看出，灌装过程中门冬氨酸钾镁溶液的存放温度为25_40°C，优 选的存放温度为30 °C。
[0048] 表3实施例11 -13灌装过程中的溶液存放温度和时间
[0049]
[0050] 实施例 14-16
[0051] 加入所配药液总体积2/3的注射用水，加入门冬氨酸镁400g，搅拌至溶解。加入门 冬氨酸钾450g，搅拌至溶解。称取活性炭5g，并加入到上述溶液中，搅拌15min。加注射用 水至10000ml，搅匀。将过滤后的药液于25-40°C保温储存。将过滤后的药液灌封在玻璃安 瓿瓶中。将灌封后的中间产品进行灭菌和检漏。
[0052] 按照国家食品药品监督局标准YBH11372006和卫生部药品标准二部（六册）门冬 氨酸钾镁注射液质量标准中的相关规定对实施例14-16的样品进行了检验，实施例14-16 的灭菌条件见表4,实施例14-16不同灭菌条件下门冬氨酸钾镁注射液的检测结果见表5。
[0053] 表4实施例14-16的灭菌条件
[0054]
[0055] 表5实施例14-16不同灭菌条件下门冬氨酸钾镁注射液的检测结果
[0056]
[0057] 从表5中数据可以看出，灭菌前后门冬氨酸钾镁溶液的pH和主要成分的含量基本 一致，说明采用本发明涉及的制备方法制备的注射液性质稳定，解决了采用门冬氨酸与钾 盐（氢氧化钾）和氧化镁反应投料的不足。优选的灭菌条件为121°C15min。
[0058] 同时还按照2010版中国药典的相关规定对实施例14-16的样品进行了无菌检验， 结果均符合规定。
[0059] 为了考察影响门冬氨酸钾镁注射液的晶体析出的影响因素，将实施例14-16中的 样品在不同的条件下进行了存放，具体结果见表6 :
[0060] 表6门冬氨酸钾镁注射液在不同温度下的存放试验
[0061]
[0062] 从表6中的数据可以看出，保存温度降低，门冬氨酸钾镁注射液晶体析出的几率 增加，因此本发明的设计过程中，将灌装前门冬氨酸钾镁溶液的存放温度规定为25-40摄 氏度，目的是为了防止门冬氨酸钾镁在灌装过程中析出。从表6中的数据还可以看出，经高 温处理过的门冬氨酸钾镁注射液，再保存在较低温度时，晶体析出的几率大为降低，因此， 必要的热处理过程，也是门冬氨酸钾镁注射液晶体析出的措施之一。
【主权项】
1. 一种门冬氨酸钾镁注射液，其特征在于：包括以下重量份数的原辅料： 门冬氨酸钾 400-500份 门冬氨酸镁 350-450份 注射用水 10000份。2. 根据权利要求1所述的门冬氨酸钾镁注射液，其特征在于：门冬氨酸钾和门冬氨酸 儀都是其左旋异构体。3. 根据权利要求1所述的门冬氨酸钾镁注射液，其特征在于：每10000重量份门冬氨 酸钾镁注射液用2. 5-7. 5重量份的活性炭处理，以脱除其中的杂质。4. 一种权利要求1-3任一所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：包括 以下步骤： ⑴取所配药液总体积2/3的注射用水，加入门冬氨酸镁，搅拌至溶解； ⑵再加入门冬氨酸钾，搅拌至溶解； ⑶加入活性炭，搅拌； ⑷加入剩余的注射用水，搅匀； ⑶过滤； (6) 将过滤后的药液保温储存； (7) 再将药液灌封在安瓿瓶中； ⑶将灌封后的中间产品进行灭菌和检漏； (9)灯检、包装。5. 根据权利要求4所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：步骤（1)和 步骤（2)中的搅拌速度为10_180rpm，步骤（3)中的搅拌时间为5-30min ;步骤（1)和步骤 (4)中的注射用水的温度50-90摄氏度。6. 根据权利要求4所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：步骤（3)中 活性炭与注射用水总重量的比值为2. 5-7. 5 :10000。7. 根据权利要求4所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：步骤（5)中 过滤为：先用〇. 45um的微孔滤膜脱碳，然后经0. 22um的微孔滤膜进行除菌过滤。8. 根据权利要求4所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：步骤（6)中 的保温储存的温度为25-40摄氏度。9. 根据权利要求4所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：步骤（7)中 安咅瓦瓶为20ml以下的玻璃安飯或塑料安飯瓶。10. 根据权利要求4所述的门冬氨酸钾镁注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤 (8)中灭菌温度为100-121摄氏度，灭菌时间为8-30min。
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体涉及一种门冬氨酸钾镁注射液及其制备方法。注射液包括以下重量份数的原辅料：门冬氨酸钾400-500份、门冬氨酸镁350-450份和注射用水10000份。本发明解决了采用门冬氨酸与钾盐(氢氧化钾)和氧化镁反应投料的不足，同时还解决了储存过程中原料析出的问题。本发明还提供其制备方法：加入所配药液总体积2/3的注射用水，加入门冬氨酸镁，搅拌至溶解；加入门冬氨酸钾，搅拌至溶解；称取活性炭，加入到上述溶液中，搅拌15min；加注射用水至总体积，搅匀；将过滤后的药液于25-40℃保温储存；将过滤后的药液灌封在玻璃安瓿中；将灌封后的中间产品进行灭菌和检漏；工艺简单易于实施。
【IPC分类】A61P9/06, A61P31/12, A61P1/16, A61P25/00, A61K31/198, A61K9/08
【公开号】CN105055388
【申请号】CN201510490443
【发明人】赵玉山, 黄京山, 翟乃明, 孙兆宾, 邵伟
【申请人】瑞阳制药有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月11日