一种抗菌药物氨曲南组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种抗菌药物氨曲南组合物。
【背景技术】
[0002] 氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式 有4种，S卩a型、0型、Y型和S型。其中，a晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含 7%_14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成0晶型的氨曲南，后者是无水的，具有防潮 和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
[0003] 为了进一步提高氨曲南的性能，特提出此发明，本发明所提供的氨曲南的新晶型 不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性 好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉 针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【发明内容】
[0004] 本发明的发明目的在于提供一种抗菌药物氨曲南组合物。
[0005] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种抗菌药物氨曲南组合物，所述的组合物由氨曲南〇.5-1. 5重量份，精 氨酸0. 01-0. 03重量份组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所示。
[0006] 本发明的第一优选技术方案为所述的组合物由氨曲南1重量份，精氨酸0. 02重量 份组成。
[0007] 本发明的第二优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制 备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0008] 本发明的第三优选技术方案为本发明组合物中的氨曲南晶体的制备方法包括以 下步骤： (1) 将氨曲南粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为氨曲南重量的7倍的甲醇和 二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:4. 5,100转/分钟搅拌10 分钟； (2) 100转/分钟搅拌下加入体积为氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温至 30°C； (3)溶液加完后，静置2小时，110转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的乙酸乙酯，乙酸乙 酯的体积为氨曲南重量的7倍，2h内匀速滴加完毕； (4)滴加完成后降温至-10°C，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌lh，静置2h析出 晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得氨曲南晶体。
[0009] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0010] 氨曲南为内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质且开环后易发生自身 聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑菌 效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南化合物的稳定性 好，不易开环分解，其聚合物含量微量。
[0011] 氨曲南具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质 的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道，许多抗生素在干 燥状态下稳定，但受潮后就会分解。因此，吸湿性对于氨曲南的稳定性具有非常重要的影 响。因此，如果可以降低氨曲南的吸湿性，则对于氨曲南的稳定性具有极为重要的意义。同 时，吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度，不超过临界相对 湿度，从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿，则更加方便制剂的生产，同时保证稳定 性。 本发明的一种抗菌药物氨曲南化合物，使用CU-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射 图如图1所示。通过对其吸湿性的研究，发明人惊喜的发现，本发明的化合物其吸湿性大大 低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的氨曲南晶体化合物更加稳定，并且更加适应制 剂的制备。
[0012] 本发明的氨曲南晶体化合物的纯度可达到99. 9%，其结构经核磁共振氢谱确证。本 发明氨曲南晶体化合物的制备方法简单，并且纯度高，收率高，非常合适大规模的工业化生 产。
[0013] 本发明的氨曲南晶体化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不 溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0014]图1为本发明实施例1制备的氨曲南晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉 末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0016] 实施例1:氨曲南晶体的制备 (1) 将氨曲南粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为氨曲南重量的7倍的甲醇和 二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:4. 5,100转/分钟搅拌10 分钟； (2) 100转/分钟搅拌下加入体积为氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温至 30°C； (3) 溶液加完后，静置2小时，110转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的乙酸乙酯，乙酸乙 酯的体积为氨曲南重量的7倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-10°C，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌lh，静置2h析出 晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得氨曲南晶体。
[0017]制备得到的氨曲南晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 示，高效液相色谱测定其纯度为99. 9%。
[0018] 实施例2:氨曲南组合物的制备 组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，精氨酸0. 01重量份。
[0019] 制备方法为： (1) 按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 实施例3:氨曲南组合物的制备 组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，精氨酸〇. 02重量份。
[0021] 制备方法为： (1) 按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 实施例4:氨曲南组合物的制备 组成为：本发明制备的氨曲南晶体1重量份，精氨酸〇. 03重量份。
[0023] 制备方法为： (1) 按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 实验例1影响因素试验 1高温试验 取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于 40 ±2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验 结果与〇天比较。
[0025] 2高湿度试验 取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在 25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考 察项目进行检测，试验结果与0天比较。
[0026] 3强光照射试验 取实施例1制备得到的氨曲南晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照 度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检 测，结果与〇天比较。结果见表1 表1影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光 照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的氨曲南晶体化合物进行影响因素 实验，得到了相似的实验结果。
[0027] 实验例2:加速实验 取实施例2-4制备得到的氨曲南晶体组合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于 40°C±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样 一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表2。
[0028] 表2 :加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的氨曲南晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好， 聚合物含量低，总杂含量低。
[0029] 实验例3:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0030] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X100%。结果如表3 : 表3吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的氨曲南晶体组合物的吸湿性低，稳定性好。
【主权项】
1. 一种抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于：所述的组合物由氨曲南0. 5-1. 5重量份， 精氨酸〇. 01-0. 03重量份组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-K a射线测量得到的X-射线 粉末衍射图如图1所示。2.根据权利要求1所述的抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于：所述的组合物由氨曲 南1重量份，精氨酸0. 02重量份组成。3. 根据权利要求1或2所述的抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于：所述的组合物的 剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取氨曲南晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。4. 根据权利要求1所述的抗菌药物氨曲南组合物，其特征在于，所述氨曲南的晶体制 备方法为： (1) 将氨曲南粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为氨曲南重量的7倍的甲醇和 二甲基甲酰胺的混合溶液中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:4. 5,100转/分钟搅拌10 分钟； (2) 100转/分钟搅拌下加入体积为氨曲南重量的5倍的N-乙基乙酰胺，同时升温至 30 0C； (3) 溶液加完后，静置2小时，110转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的乙酸乙酯，乙酸乙 酯的体积为氨曲南重量的7倍，2h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-KTC，在80转/分钟的搅拌速率下继续搅拌lh，静置2h析出 晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得氨曲南晶体。
【专利摘要】本发明涉及一种抗菌药物氨曲南组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由氨曲南、精氨酸组成；所述的氨曲南为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的氨曲南的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K9/14, A61P31/04, A61K31/427, A61K31/198, A61K47/18, C07D417/12
【公开号】CN105055406
【申请号】CN201510485069
【发明人】刘春同
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月10日