软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创伤被覆剂组合物的制作方法
【专利说明】软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创伤 被覆剂组合物
[0001] 本申请是申请日为2010年11月18日、申请号为201080048137. 4 (国际申请号为 PCT/JP2010/070546)、发明名称为"软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创 伤被覆剂组合物"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创伤被覆剂组合 物。
【背景技术】
[0003]-直以来，作为软组织粘合剂、创伤部位的被覆用粘合剂、或创伤被覆剂，对多种 组合物例如含有氰基丙烯酸酯的组合物、以及含有血纤蛋白的组合物及含有白蛋白的组合 物等使用了来自生物体的材料的组合物等进行了研究（例如，参见专利文献1及专利文献 2) 〇
[0004]在含有氰基丙烯酸酯的组合物的情况下，虽然在粘合强度大的方面优异，但缺少 生物适合性，其固化物水解生成的甲醛对生物体显示出较大毒性，妨碍治愈，存在较大问 题，尤其是不能在直接与中枢神经、血管等接触的部位使用。另外，由于固化时间极短，所以 有时难以使用。
[0005]在含有来自生物体的材料的组合物的情况下，虽然在生物适合性好、不易妨碍治 愈方面优异，但是粘合强度小，而且，尤其是在将含有血纤蛋白的组合物作为粘合剂等使用 时，还存在组合物中含有的血纤蛋白糊成为细菌的培养基这方面的问题，存在在术后或处 置后发生感染的危险，人们担心其有害性。
[0006]此外，在将粘合剂用于皮肤等创伤部位或软组织等时，或在创伤部位使用创伤被 覆剂时，考虑到操作性、防止感染等，通常预先在容器等中将各成分混合来制备组合物，然 后，将该组合物涂布到软组织、创伤被覆部位等的表面。但是，有时混合后的状态对于涂布 组合物时的操作性带来影响，例如，若组合物的粘度过高则难以涂布，或者，若粘度过低则 流淌至必要部位之外等。进而，如果粘合剂或创伤被覆剂聚合、固化而形成的膜（即film) 的特性，例如若弹性、拉伸伸长率不合适，则由于皮肤、软组织等为柔软的被粘物，所以有时 在涂布后引起膜从皮肤剥离等问题。
[0007]此外，使用含有有机硼化合物的引发剂的丙烯酸类粘合剂由于毒性及有害性低， 具有高粘合强度，所以正广泛用于齿科用途（例如参照专利文献3。）。然而，当想要用于其 他医疗用途例如外科用途、软组织粘合用途、创伤被覆用途等时，有时期待进一步提高混合 后、直至涂布至应用部位的组合物的处理稳定性和操作性。
[0008] 专利文献1:日本特开2007-061658
[0009] 专利文献2 :日本特开2006-051121
[0010] 专利文献3 :日本特开平9-110913
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种组合物，所述组合物不仅毒性及有害性低，具有高粘 合强度，而且涂布时的操作性优异，由该组合物形成的膜的特性适于用作软组织用粘合剂、 创伤被覆用粘合剂、或创伤被覆剂。
[0012] 本发明人等为了解决上述课题，对于适于用作软组织用粘合剂、创伤被覆用粘合 剂、或创伤被覆剂的组合物反复进行了深入研究。结果发现，利用下述粘合剂组合物或创伤 被覆剂组合物，可解决上述课题，从而完成了本发明，所述粘合剂组合物或创伤被覆剂组合 物含有单体、聚合物、及特定的聚合引发剂组合物，且它们混合后的粘度在特定的范围。需 要说明的是，本发明的软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创伤被覆材料 组合物，是指通过涂布于由于手术、事故等而在生物体的皮肤、肌肉、脏器和血管等软组织 上产生的创伤部即离断的组织表面，将创伤部的皮肤粘合、并暂时将创伤部被覆的材料的 组合物。
[0013] 即，本发明的软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物、或创伤被覆剂 组合物的特征在于，含有单体（A)、聚合物（B)、及含有有机硼化合物的聚合引发剂组合物 (C)，上述（A)、（B)及（C)混合后30秒以内的粘度在0. 4~75, OOOcp的范围内。
[0014]上述聚合物（B)优选为如下聚合物混合物：相对于聚合物粒子（bl)、（b2)和（b3) 的总重量，含有2重量％以上的聚合物粒子（b2)和聚合物粒子（b3)、0~98重量％以下的 聚合物粒子（bl) ((bl)、（b2)、及（b3)的总量为100重量％ )，聚合物粒子（b2)的重均分 子量为5 X 104~20 X 104且比表面积为0. 51~1. 2 (m 2/g)，聚合物粒子（b3)的重均分子 量为5 X 104~20 X 104且比表面积为0. 1~0. 5 (m 2/g)，聚合物粒子（bl)的重均分子量为 30\104~60\104且比表面积为1.5~4.5〇11 2/8)。
[0015] 对于在制备上述粘合剂组合物或创伤被覆剂组合物24小时后，由该组合物得到 的厚〇? 1 ym以上、长25mm以上且宽2mm以上的膜来说，优选在试验速度2mm/分钟的条件 下测定时的弯曲弹性模量为750MPa以下，并且，试验速度1mm/分钟条件下测定时的拉伸伸 长率为5%以上。
[0016] 上述粘合剂组合物或创伤被覆剂组合物也可还含有例如阻聚剂（D)、紫外线吸收 剂、增塑剂等。
[0017] 优选相对于单体（A)，上述组合物中的阻聚剂（D)的含量在10~5000ppm的范围 内。
[0018] 作为上述阻聚剂（D)，优选为选自氢醌、二丁基氢醌、氢醌单甲基醚、2,6_二叔丁 基苯酚、2,6_二叔丁基对甲酚、邻苯二酚、连苯三酚、苯醌、2-羟基苯醌、对甲氧基苯酚、叔 丁基邻苯二酚、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯及叔丁基氢醌中的至少一种。
[0019] 此外，上述粘合剂组合物或创伤被覆剂组合物也可含有选自下述物质中的至少 一种：抗感染剂、抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、镇痛药、镇痛药的配合物、食欲抑制药、抗蠕虫 药、抗关节炎药、平喘药、抗痉挛药、抗抑郁药、抗利尿药、止泻药、抗组胺药、抗炎药、抗偏 头痛药剂、止吐剂、抗肿瘤药、抗帕金森病药、止痒药、抗精神病药、解热药、镇痉药、抗胆碱 能药、交感神经兴奋剂、心血管用药剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿药、血管扩张剂、免 疫抑制药、肌肉松弛剂、副交感神经阻断药、兴奋剂、镇静剂、精神稳定剂、拟胆碱药、化疗药 物、放射性药物、骨诱导药、膀胱静止性的肝素中和剂（heparin neutralizer agents of static bladder)、促凝剂、止血剂、黄噪呤衍生物、激素、天然来源或由基因工程合成的蛋 白质、多糖类、糖蛋白、脂蛋白、寡核苷酸、抗体、抗原、后叶加压素、后叶加压素类似物、肾上 腺素、选择蛋白、促凝血性毒物、纤溶酶原活化因子抑制剂、血小板激活剂、及具有止血作用 的合成肽、及
[0020] 橙油、圆柚油、柠檬油、白柠檬油（lime oil)、丁香油、冬青油、薄荷油、欧薄荷醑、 香蕉馏出物、黄瓜馏出物、蜂蜜馏出物、蔷薇水、薄荷醇、茴香脑、水杨酸烷基酯、苯甲醛、谷 氨酸一钠、乙基香兰素、百里酚、及香兰素等香料。
[0021] 本发明的作为软组织用粘合剂、创伤被覆用粘合剂、或创伤被覆剂使用的试剂盒 的特征在于，具有如下构件：将上述粘合剂组合物或创伤被覆剂组合物所含的单体（A)、聚 合物（B)、及含有有机硼化合物的聚合引发剂组合物（C)各成分以任意组合分成两部分以 上并将它们收纳。
[0022] 上述试剂盒优选具有如下构成：将单体（A)、聚合物（B)、及聚合引发剂组合物（C) 分别独立收纳，首先将单体（A)和含有有机硼化合物的聚合引发剂组合物（C)混合，然后混 合聚合物（B)。
[0023] 当上述试剂盒含有阻聚剂（D)时，所述试剂盒具有如下构件：将软组织用粘合剂 组合物、创伤被覆用粘合剂组合物、或创伤被覆剂组合物所含的单体（A)、（甲基）丙烯酸酯 聚合物（B)、含有有机硼化合物的聚合引发剂组合物（C)、及阻聚剂（D)各成分以任意组合 分成两部分以上并将它们收纳。
[0024] 在含有阻聚剂的上述试剂盒中，优选具有如下构成：将单体（A)与阻聚剂（D)的 混合物、聚合物（B)、及聚合引发剂组合物（C)分别独立收纳，首先将单体（A)与阻聚剂（D) 的混合物、和含有有机硼化合物的聚合引发剂组合物（C)混合，接下来混合聚合物（B)。
[0025] 上述试剂盒中，也可包括涂布下述组合物时使用的工具，所述组合物是将含有上 述（A)、（B)、（C)、和根据需要进一步含有的成分的粘合剂成分或创伤被覆剂成分混合得到 的。
[0026] 作为上述工具，可以举出例如笔、纤维球、布、海绵球、海绵片等。
[0027] 上述试剂盒中，也可还包括含有1~15重量％的柠檬酸、和1~5重量％氯化铁 (III)的粘合前处理用水溶液。
[0028] 本发明的软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创伤被覆剂组合 物，不仅毒性及有害性低，具有高粘合强度，而且涂布该组合物时的操作性优异，由该组合 物形成的膜的特性适于用作软组织粘合、创伤被覆用粘合、创伤被覆剂。此外，当将上述组 合物应用于创伤部位时，粘合剂可牢固地粘合创伤部。尤其是，当将本发明的上述组合物应 用于外皮创伤部位时，能够使外皮创伤接合，在治愈后该粘合剂从外皮自然剥离。
【附图说明】
[0029] [图1]为示例本发明的实施例中使用的试样膜的制备方法的示意图。
[0030][图2]为示例本发明的实施例14A~17A中评价粘合强度的评价样品的制备方法 的示意图。
[0031] [图3]为示例本发明的实施例1C、3C、4C、17C中评价粘合强度的评价样品的制备 方法的示意图。
【具体实施方式】
[0032] 本发明的软组织用粘合剂组合物、创伤被覆用粘合剂组合物或创伤被覆剂组合物 中含有单体（A)。作为单体（A)，只要可利用下述的聚合引发剂组合物（C)进行聚合就可 以没有特别限制地使用。此外，作为单体（A)，根据使用目的，单官能单体、多官能单体均可 使用。
[0033] 作为上述单体（A)，可列举甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、和其他乙烯基化合物等。
[0034] 在这些单体（A)中，从对人体的刺激较低方面考虑，优选丙烯酸酯及甲基丙烯酸 酯，其中更优选甲基丙烯酸酯（以下，有时将丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯统称为（甲基）丙烯 酸酯。）。
[0035] 此外，单体（A)中，从粘合性优异方面考虑，优选具有酸性基团的单体。
[0036] 因此，作为单体（A)，还优选将（甲基）丙烯酸酯（其中不具有酸性基团）和具有 酸性基团的单体组合进行使用的方案。
[0037]作为单官能（甲基）丙烯酸酯（其中不具有酸性基团），可以举出例如（甲基）丙 烯酸甲酯、（甲基）丙烯酸乙酯、（甲基）丙烯酸丙酯、（甲基）丙烯酸丁酯、（甲基）丙烯 酸己酯、（甲基）丙烯酸-2-乙基己基酯、（甲基）丙烯酸十二烷基酯、（甲基）丙烯酸月桂 基酯、（甲基）丙烯酸环己基酯、（甲基）丙烯酸苄基酯、（甲基）丙烯酸异冰片基酯等（甲 基）丙稀酸烷基酯；
[0038](甲基）丙烯酸2-羟基乙基酯、（甲基）丙烯酸2-羟基丙基酯、（甲基）丙烯酸 3-羟基丙基酯、（甲基）丙烯酸4-羟基丁基酯、（甲基）丙烯酸5-羟基戊基酯、（甲基）丙 烯酸6-羟基己基酯、单（甲基）丙烯酸1，2_二羟基丙基酯、单（甲基）丙烯酸1，3_二羟 基丙基酯、单（甲基）丙烯酸赤藓醇酯等（甲基）丙烯酸的羟基烷基酯；
[0039]二甘醇单（甲基）丙烯酸酯、三甘醇单（甲基）丙烯酸酯、聚乙二醇单（甲基）丙 烯酸酯、聚丙二醇单（甲基）丙烯酸酯等聚亚烷基二醇单（甲基）丙烯酸酯；
[0040] 乙二醇单甲基醚（甲基）丙烯酸酯、乙二醇单乙基醚（甲基）丙烯酸酯、二甘醇单 甲基醚（甲基）丙烯酸酯、三甘醇单甲基醚（甲基）丙烯酸酯、聚乙二醇单甲基醚（甲基） 丙烯酸酯、聚丙二醇单烷基醚（甲基）丙烯酸酯等（聚）亚烷基二醇单烷基醚（甲基）丙 稀酉支醋；
[0041](甲基）丙烯酸全氟辛基酯、（甲基）丙烯酸六氟丁基酯等（甲基）丙烯酸的氟烷 基酯；
[0042] y-(甲基）丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、y-(甲基）丙烯酰氧基丙基三（三甲 基甲硅烷氧基）硅烷等具有（甲基）丙烯酰氧基烷基的硅烷化合物；及
[0043](甲基）丙烯酸四氢糠酯等具有杂环的（甲基）丙烯酸酯等。
[0044]作为多官能（甲基）丙烯酸酯（其中不具有酸性基团），可以举出例如乙二醇二 (甲基）丙烯酸酯、丙二醇二（甲基）丙烯酸酯、丁二醇二（甲基）丙烯酸酯、新戊二醇二 (甲基）丙烯酸酯、己二醇二（甲基）丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三（甲基）丙烯酸酯、季戊四 醇四（甲基）丙烯酸酯等链烷多元醇的多（甲基）丙烯酸酯；
[0045]二甘醇二（甲基）丙烯酸酯、三甘醇二（甲基）丙烯酸酯、聚乙二醇二（甲基）丙 烯酸酯、双丙甘醇二（甲基）丙烯酸酯、聚丙二醇二（甲基）丙烯酸酯、二丁二醇二（甲基） 丙烯酸酯、二季戊四醇六（甲基）丙烯酸酯等多氧基链烷多元醇多（甲基）丙烯酸酯；
[0046] 下述式（1)表示的脂环类或芳香族二（甲基）丙烯酸酯，
[0047]
[0048] (上述式（1)中，R表示氢原子或甲基，m及n可以相同或不同，表示0~10的数，
[0049] 下述式（2)表示的脂环类或芳香族环氧二（甲基）丙烯酸酯，
[0050]
[0051] (上述式⑵中，R表示氢原子或甲基，n表示0~10的数，R1表示
中的任一种。）；及
[0052] 下述式（3)表示的在分子中具有氨基甲酸酯键的多官能（甲基）丙烯酸酯，
[0053]
[0054](上述式（3)中，R表示氢原子或甲基，R2表示
和的任一种。）；
[0055]等。
[0056] 上述（甲基）丙烯酸酯中，作为单官能（甲基）丙烯酸酯，优选（甲基）丙烯酸甲 酯、（甲基）丙烯酸乙酯等（甲基）丙烯酸烷基酯；
[0057] (甲基）丙烯酸2-羟基乙基酯、单（甲基）丙烯酸1，3_二羟基丙基酯、单（甲基） 丙烯酸赤藓醇酯等（甲基）丙烯酸的羟基烷基酯；
[0058] 三甘醇单甲基醚（甲基）丙烯酸酯、三甘醇单（甲基）丙烯酸酯等聚乙二醇单（甲 基）丙稀酸酯等。
[0059] 此外，作为多官能（甲基）丙烯酸酯，优选三甘醇二（甲基）丙烯酸酯、聚乙二醇 二（甲基）丙烯酸酯等在分子内具有乙二醇链的二（甲基）丙烯酸酯；
[0060] 下述式⑴-a表示的化合物，
[0061]
[0062] (式（l)_a中，R表示氢原子或甲基，m及n可以相同或不同，表示0~10的数。）；
[0063] 下述式（2) -a表示的化合物，
[0064]
[0065](上述式（2)_a中，R表示氢原子或甲基。）；及
[0066] 下述式（3) _a表示的化合物，
[0067]
[0068](上述式（3) -a中，R表示氢原子或甲基。）等。
[0069]上述（甲基）丙烯酸酯可以单独使用或组合两种以上进行使用。
[0070] 作为具有酸性基团的单体，可以举出例如（甲基）丙烯酸及其酸酐、1，4_二（甲 基）丙烯酰氧基乙基均苯四酸、6_(甲基）丙烯酰氧基乙基萘1，2,6_三甲酸、N-(甲基）丙 烯酰基对氨基苯甲酸、N-(甲基）丙烯酰基邻氨基苯甲酸、N-(甲基）丙烯酰基间氨基苯甲 酸、N-(甲基）丙烯酰基-5-氨基水杨酸、N-(甲基）丙烯酰基-4-氨基水杨酸、4-(甲基） 丙烯酰氧基乙基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲基）丙烯酰氧基丁基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲 基）丙烯酰氧基己基偏苯三酸及其酸酐、4-(甲基）丙烯酰氧基癸基偏苯三酸及其酸酐、 2_(甲基）丙烯酰基氧基苯