式也包括例如皮肤施予，作为本发明中的皮肤施予，特别优选 眼睑皮肤施予。
[0115] 本发明中，本发明化合物或其药学上允许的盐，可以根据需要与药学上允许的添 加剂一同制剂化为适于施予的剂型。作为适于口服施予的剂型，例如，可举出胶囊剂、细粒 剂、颗粒剂、散剂、丸剂、片剂等。另外，作为适于非口服施予的剂型，例如，可举出滴眼剂、目艮 软膏、软膏（不包括眼软膏）、注射剂、眼内植入（implant)用制剂（包括泪点塞）、插入剂、 贴剂、凝胶等。需要说明的是，这些剂型可以使用本技术领域中广泛使用的通常的技术来制 备。另外，也可以将本发明化合物或其药学上允许的盐制成微球等被DDS (药物传递系统） 化的制剂。
[0116] 如上所述，由于本发明药剂或本发明组合物优选滴眼施予，所以本发明药剂或本 发明组合物的优选剂型为滴眼剂或眼软膏，特别优选滴眼剂。需要说明的是，将本发明化合 物或其药学上允许的盐制备成为滴眼剂时，该滴眼剂的性状可以是溶解型溶液（溶解型滴 眼液），也可以是悬浮液（悬浮型滴眼液），还可以是乳状液（乳状液型滴眼液），但优选为 悬浮液或乳状液。
[0117] 另外，如上所述，由于本发明药剂或本发明组合物优选眼睑皮肤施予，所以本发明 药剂或本发明组合物的优选剂型为软膏（不包括眼软膏）。
[0118] 本发明化合物或其药学上允许的盐，可以例如通过适当选择添加下述成分而制 备成为胶囊剂、细粒剂、颗粒剂、散剂、丸剂或片剂，所述成分为结晶纤维素、乳糖、葡萄糖、 D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲 基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分a化淀粉、低取代度羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基 纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分a化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合 剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、水合二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、阿斯巴 甜、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。
[0119] 本发明中，滴眼剂可以例如根据需要选择使用下述成分进行制备，所述成分为中 链脂肪酸甘油三酯（MCT)等油成分；氯化钠、氯化钾、甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠、e-氨 基己酸等缓冲剂；四丁酚醛（tyloxapol)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚 氧乙稀（40)硬脂酸酯（polyoxyl 40stearate)、聚氧乙稀氢化蓖麻油等表面活性剂；梓檬 酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等。滴眼液的pH只要 在眼科制剂中被允许的范围内即可，通常优选在4~8的范围内。
[0120] 本发明中，眼软膏或软膏（不包括眼软膏）可以例如使用白凡士林、液体石蜡等通 用的基剂进彳丁制备。
[0121] 本发明中，注射剂可以例如根据需要从下述成分中选择使用来进行制备，所述成 分为氯化钠等的等渗剂；磷酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯等表面活性剂； 甲基纤维素等增桐剂等。
[0122] 本发明中，眼内植入用制剂可以例如使用生物降解性聚合物（例如，聚乳酸、聚乙 醇酸、乳酸?乙醇酸共聚物、羟丙基纤维素等生物降解性聚合物）等进行制备。
[0123] 本发明中，插入剂可以例如通过将生物降解性聚合物（例如，羟丙基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等生物降解性聚合物）与本发明化合物共同 粉碎混合、将所得粉末压缩成型来制备，根据需要，可以使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调 节剂等。
[0124] 本发明中，本发明化合物或其药学上允许的盐的施予量，可以依据剂型、应当施予 的患者的症状轻重、年龄、体重、医生的判断等适当改变，例如，可以对成人每日一次或分数 次施予 〇? 000001 ~l〇〇〇mg。
[0125] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成滴眼剂来滴眼时，例如，可以对成人 每日一次或分数次（优选每日1~2次、更优选每日1次）向眼中滴入有效成分浓度为 0? 0001 ~1 % (w/v)、优选 0? 001 ~1 % (w/v)、更优选 0? 01 ~0? 5% (w/v)的滴眼液。
[0126] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成眼软膏来滴眼（点入）、或制成软膏（不 包括眼软膏）来进行眼睑皮肤施予时，例如，可以对成人每日一次或分数次向眼中滴入（点 入）或眼睑皮肤施予有效成分浓度为0.0001~1% (w/w)、优选0.001~1% (w/w)、更优 选0? 01~0? 5% (w/w)的眼软膏。
[0127] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成注射剂进行施予时，例如，可以对成人 每日一次或分数次施予含有0. 000001~l〇〇〇mg有效成分的注射剂。
[0128] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成眼内植入用制剂进行施予时，例如，可 以对成人植入含有〇. 000001~l〇〇〇mg有效成分的眼内植入用制剂。
[0129] 将本发明化合物或其药学上允许的盐制成插入剂进行施予时，例如，可以对成人 插入含有〇? 000001~1000mg有效成分的插入剂。
[0130] 以下示出药理试验的结果及制剂例，但这些例子是为了更好地理解本发明，并不 限定本发明的范围。
[0131] 实施例
[0132] [使用经弗氏完全佐剂施予的兔的试验]
[0133] 在经弗氏完全佐剂施予的兔中，可观察到与在MGD中所观察到的现象类似的、睑 板腺开口部周围的毛细血管扩张及睑板腺开口部的阻塞。本试验研究了作为本发明化合物 的代表例的西罗莫司对该毛细血管扩张及阻塞产生的影响（参见日本特开2014-024835)。
[0134](试样的制备）
[0135] 0. 1% (w/v)西罗莫司悬浮液：悬浮于0. 01% (w/v)羟丙基甲基纤维素中而制备。 需要说明的是，关于西罗莫司，使用了从LKT Laboratories, Inc.购买的西罗莫司（商品目 录编号：R0161)(以下实施例中亦同）。
[0136](试验方法）
[0137] 在约2kg的雄性日本白兔的右上眼睑（3处）分别施予10 yL弗氏完全佐剂。在 引发第4天，使用裂隙灯，观察右上眼睑的睑板腺开口部周围，判定毛细血管扩张评分及睑 板腺开口部阻塞的评分。
[0138] 需要说明的是，关于毛细血管扩张评分，按照下述表1及表2的基准，将上眼睑的 眼睑缘三等分成耳侧、中央部、鼻侧三部分，对各部分进行睑板腺开口部周围的毛细血管扩 张评分，算出三部分的评分之和作为每一只眼的评分。这里，毛细血管有无扩张通过是否处 于以下状态来判定：由于血管直径扩大，结果导致能确认到通常不可见的毛细血管的状态。 另外，睑板腺开口部有无阻塞通过睑板腺开口部是否处于白浊的状态来判定。
[0139]表1
[0140]
[0143] 进行分组，分成生理盐水施予组和0.1%西罗莫司悬浮液施予组，为了减小各评分 的平均值的偏差，以每组7或8只眼进行试验，从引发后第5天开始，向右眼滴入生理盐水 (50iiL/眼，每日2次）、0. 1%西罗莫司悬浮液（50yL/眼，每日2次），滴眼10天。在引发 后第11天及第15天，使用裂隙灯，观察右上眼睑的睑板腺开口部周围，判定毛细血管扩张 评分，同时计数阻塞的开口部的数目。
[0144](试验结果）
[0145] 试验结果（毛细血管扩张评分及开口部阻塞数的平均值）示于表3。
[0146]表3
[0147]
[0148](讨论）
[0149] 0. 1%西罗莫司悬浮液减少了睑板腺开口部周围的毛细血管扩张评分及该开口部 的阻塞数。即，西罗莫司改善了上述睑板腺异常，由此表明，本发明化合物或其药学上允许 的盐对MGD具有治疗效果。
[0150][使用经HR-AD饲料饲喂的无毛小鼠的试验]
[0151] 已知若对Hos :HR-1系无毛小鼠饲喂HR-AD饲料，则可观察到类似于M⑶的现象的 睑板腺开口部阻塞（日本特愿2012-137778)。据此，研究了作为本发明化合物的代表例的 西罗莫司及42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素对该阻塞产生的影响。
[0152](试样的制备）
[0153] 0. 1% (w/v)西罗莫司悬浮液：悬浮于0. 01% (w/v)羟丙基甲基纤维素而制备。
[0154] 0. 1% (w/v) 42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素悬浮液：悬浮于0. 01 (w/v)羟丙基甲基 纤维素而制备。需要说明的是，本试验中使用的42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素按照日本特 表2005-516065号公报中记载的方法进行了制造。
[0155](试验方法）
[0156] 对6周龄的雄性Hos :HR-1系无毛小鼠进行分组，分成通常饲料饲喂组5只（CRF-1 饲料，Oriental Yeast Co.，Ltd.制）、HR-AD饲料饲喂组15只（日本农产工业株式会社 制），分别饲喂通常饲料或HR-AD饲料，使小鼠主动摄食。在饲喂开始后第28天，使用裂隙 灯，观察睑板腺开口部，计数在上眼睑的中央8个睑板腺开口部中阻塞的开口部的数目。需 要说明的是，睑板腺开口部有无阻塞通过睑板腺开口部是否处于白浊、凸起的状态来判定 (参见日本特开2014-023526)。
[0157] 对HR-AD饲料饲喂组15只进行分组，分成生理盐水施予