组、0.1%西罗莫司悬浮液 施予组和0. 1% 42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素悬浮液施予组（每组5只），从饲喂开始后 第29天起，向眼中滴入生理盐水（2iiL/眼，每日2次）、0.1%西罗莫司悬浮液（2iiL/眼， 每日2次）、0. 1% (w/v)42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素悬浮液（2iiL/眼，每日2次），滴眼 28天。在饲喂开始后第42天及第56天，使用裂隙灯，对阻塞的睑板腺开口部的数目进行计 数。
[0158](试验结果）
[0159] 试验结果示于表4。
[0160] 表 4
[0161]
[0162] (讨论）
[0163] 0. 1 %西罗莫司悬浮液及0. 1% 42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素悬浮液减少了睑板 腺开口部的阻塞数。即，西罗莫司及42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素改善了上述睑板腺异常， 由此表明，本发明化合物或其药学上允许的盐对MGD具有治疗效果。
[0164] [制剂例]
[0165] 给出制剂例进一步具体地说明本发明的药剂，但本发明并不仅限定于这些制剂 例。
[0166] 配方例1滴眼剂（0. 1% (w/v))
[0167] 100ml 中
[0168] 西罗莫司 01g 中链脂肪酸甘油三酯（MCT) 7.5g 苯扎氯铵 0.2g 四丁酚醛 1.2g 泊洛沙姆188 1g 甘油 22.5g 灭菌纯化水 适量
[0169] 向灭菌纯化水中添加西罗莫司及其它的上述成分，将它们充分混合，由此制备滴 眼剂。本滴眼剂的性状为乳状液。通过改变西罗莫司的配合量，可制备西罗莫司的浓度为 0.05% (w/v)、0.5% (w/v)或 1% (w/v)的滴眼液。
[0170] 配方例2滴眼剂（0? 1 % (w/v))
[0171] 100ml 中
[0172] 42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素 0.1g 中链脂肪酸甘油三酯（MCT) 7.5g 苯扎氯铵 0.2g 四丁驗酸 i.2g 泊洛沙姆1SS 1g 甘油 22.5g 灭菌纯化水 适量
[0173] 向灭菌纯化水中添加42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素及其它的上述成分，将它们充 分混合，由此制备滴眼剂。本滴眼剂的性状为乳状液。通过改变42-(二甲基亚膦酰）雷帕 霉素的配合量，可制备42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素的浓度为0.05% (w/v)、0.5% (w/v) 或1% (w/v)的滴眼液。
[0174] 配方例3眼软膏或软膏（不包括眼软膏）（1% (w/w))
[0175] 100g中
[0176] 西罗莫司 lg
[0177] 液体石蜡 适量
[0178] 白凡士林 适量
[0179] 向已均匀熔融的白凡士林及液体石蜡中添加西罗莫司，将它们充分混合后，缓慢 冷却，由此制备眼软膏或软膏（不包括眼软膏）。通过改变西罗莫司的配合量，可制备西罗 莫司的浓度为〇? 05% (w/w)、0?1% (w/w)或0?5% (w/w)的眼软膏或软膏（不包括眼软 膏）。
[0180] 配方例4眼软膏或软膏（不包括眼软膏）（1% (w/w))
[0181] 100g中
[0182] 42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素 lg
[0183] 液体石蜡 适量
[0184] 白凡士林 适量
[0185] 向已均匀熔融的白凡士林及液体石蜡中添加42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素，将它 们充分混合后，缓慢冷却，由此制备眼软膏或软膏（不包括眼软膏）。通过改变42_(二甲 基亚膦酰）雷帕霉素的配合量，可制备42_(二甲基亚膦酰）雷帕霉素的浓度为0.05% (w/ w)、0.1% (w/w)或0.5% (w/w)的眼软膏或软膏（不包括眼软膏）。
[0186] 产业上的可利用性
[0187] 根据使用经弗氏完全佐剂施予的兔及经HR-AD饲料饲喂的无毛小鼠的试验的结 果可知，西罗莫司及42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素抑制了睑板腺的阻塞，因此，本发明化合 物或其药学上允许的盐作为MGD的预防及/或治疗剂是有用的。
【主权项】
1. 睑板腺功能障碍的预防及/或治疗剂，含有下述通式（1)表示的化合物或其药学上 允许的盐作为有效成分，式⑴中， R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙 氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、2-羟基 丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）丙酰氧基、3-羟基-2-(羟基 甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）-2-甲基丙酰氧基、2, 2-双（羟基甲 基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或IH-四唑-1-基； R2表不氣原子、羟基、甲氧基、疏基或甲硫基； R3表示氢原子、羟基或甲氧基； 波浪线表示与R1、R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种构型。2. 如权利要求1所述的预防及/或治疗剂，其中，所述通式（1)中， R1表示羟基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2, 2-双（羟基甲基）丙酰氧基、二甲基 膦酰氧基或IH-四唑-1-基； R2表示氢原子、羟基、甲氧基或甲硫基； R3表示氢原子或甲氧基。3. 如权利要求1所述的预防及/或治疗剂，其中，所述通式（1)中， R1表示羟基或二甲基膦酰氧基； R2表示甲氧基； R3表示甲氧基。4. 如权利要求1所述的预防及/或治疗剂，其中，所述通式（1)表示的化合物为西罗莫 司、42-(二甲基亚膦酰）雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、佐他莫司、比欧莫司、Novolimus、 7-表雷帕霉素、7-甲硫基雷帕霉素、7-表-甲硫基雷帕霉素、7-去甲氧基雷帕霉素或32-去 甲氧基雷帕霉素。5. 如权利要求1所述的预防及/或治疗剂，其中，所述通式（1)表示的化合物为西罗莫 司。6. 如权利要求1所述的预防及/或治疗剂，其中，所述通式⑴表示的化合物为42-(二 甲基亚膦酰）雷帕霉素。7. 如权利要求1~6中任一项所述的预防及/或治疗剂，其中，所述睑板腺功能障碍为 分泌减少型睑板腺功能障碍。8. 如权利要求1~7中任一项所述的预防及/或治疗剂，其中，施予方式是滴眼施予。9. 如权利要求1~7中任一项所述的预防及/或治疗剂，其中，施予剂型是滴眼剂或眼 软膏。10. 如权利要求9所述的预防及/或治疗剂，其中，施予剂型是滴眼剂，所述滴眼剂的性 状为悬浮液或乳状液。11. 如权利要求1~7中任一项所述的预防及/或治疗剂，其中，施予方式是眼睑皮肤 施予。12. 如权利要求1~7中任一项所述的预防及/或治疗剂，其中，施予剂型是软膏，所述 软膏不包括眼软膏。13. -种用于抑制睑板腺阻塞的组合物，含有下述通式（1)表示的化合物或其药学上 允许的盐作为有效成分，式⑴中， R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙 氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、2-羟基 丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）丙酰氧基、3-羟基-2-(羟基 甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）-2-甲基丙酰氧基、2, 2-双（羟基甲 基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或IH-四唑-1-基； R2表不氣原子、羟基、甲氧基、疏基或甲硫基； R3表示氢原子、羟基或甲氧基； 波浪线表示与R1、R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种构型。14. 一种用于抑制睑板腺开口部周边毛细血管扩张的组合物，含有下述通式（1)表示 的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分，式⑴中， R1表示羟基、甲氧基、羟基甲氧基、乙氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙 氧基、2-乙氧基乙氧基、甲酰氧基、羧基氧基、乙酰氧基、羟基乙酰氧基、丙酰氧基、2-羟基 丙酰氧基、3-羟基丙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）丙酰氧基、3-羟基-2-(羟基 甲基）丙酰氧基、2, 2-二甲基丙酰氧基、2-(羟基甲基）-2-甲基丙酰氧基、2, 2-双（羟基甲 基）丙酰氧基、甲基膦酰氧基、二甲基膦酰氧基或IH-四唑-1-基； R2表不氣原子、羟基、甲氧基、疏基或甲硫基； R3表示氢原子、羟基或甲氧基； 波浪线表示与R1、R2或R3键合的碳原子可以为S或R中的任一种构型。15. 如权利要求13或14所述的组合物，其中，所述通式（1)表示的化合物为西罗莫司。16. 如权利要求13或14所述的组合物，其中，所述通式（1)表示的化合物为42-(二甲 基亚膦酰）雷帕霉素。
【专利摘要】通式(1)表示的化合物或其药学上允许的盐使睑板腺开口部周围的毛细血管扩张评分及所述开口部的阻塞数减少，因此，作为睑板腺功能障碍的预防及/或治疗剂是有用的，式(1)中，R1表示羟基、二甲基膦酰氧基等；R2及R3表示甲氧基等。
【IPC分类】A61K9/107, A61P27/02, A61K9/10, A61K31/453
【公开号】CN105073112
【申请号】CN201480008884
【发明人】三宅秀树, 小田知子, 椎大介
【申请人】参天制药株式会社
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】CA2905247A1, WO2014142146A1