在uhmwpe中共混多种添加剂的协同作用
【专利说明】在UHMWPE中共混多种添加剂的协同作用
[0001] 本申请是申请日为2010年5月4日，申请号为201080031064. 8,发明名称为"在 UHMffPE中共混多种添加剂的协同作用"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2009年5月4日提交的美国临时专利申请61/175, 308号的优先权， 该申请通过全文引用结合到本文中。
[0004] 发明技术领域
[0005] 本发明涉及抗氧化的聚合物，包括它们的制造和用途。其包括抗氧化的交联的超 高分子量聚乙烯（UHMffPE)作为非限制性实例。本发明还涉及聚合物（包括抗氧化的交联 的UHMWPE)在人造身体构件（包括含有一种或多种这种聚合物或由一种或多种这种聚合物 制成的医疗假体）中的用途。非限制性实例包括用于置换关节（比如髋和膝关节）的医疗 假体，其中聚合物（比如抗氧化的UHMffPE)形成关节的轴承（bearing)部件，包括提供关节 的接合部件的表面。在一个非限制性实例中，医疗假体的一部分含有形成表面（比如髋臼 表面）的聚合物轴承，医疗假体的另一部分（比如由金属或陶瓷制成的球形部分）对着该 表面，在身体中使用关节期间对着轴承表面接合。
[0006] 发明背景
[0007] 在关节成形术中的假体植入物（比如人造膝和髋植入物）通常涉及金属或陶瓷球 形构件（其通常为关节的一半的一部分）对着聚合物（比如UHMWPE，其通常为关节的另一 半，并且为凹的容器形状，用于接受球形构件的接合）接合。十年多以前发现，将UHMffPE暴 露于电离辐射使材料交联并且导致显著改进的耐磨性。与之相反，电离辐射还导致聚合物 链的链断裂并在材料中产生长效自由基。如果这些自由基不被消灭，则它们与氧反应并导 致聚合物氧化和随后的机械和摩擦学性质劣化。为了消灭自由基，通常进行辐照后热处理。
[0008] 已显示，将交联的聚合物加热超过熔融温度（即，再熔融）消灭交联的材料中的所 有可测量的自由基并使其相对于氧化稳定。另一方面，由于交联的链的降低的移动性抑制 链折叠成为结晶薄层，再熔融也导致结晶度下降，这导致屈服强度和最终的拉伸强度降低。
[0009] 或者，可将交联的聚合物加热至低于熔融温度的温度（即，低于熔点（sub-melt) 退火）。由于在低于熔点退火期间，较大的结晶薄层不熔融，结晶度通常保持或提高，这样通 常保持或改进屈服强度并导致所得到的材料的最终拉伸强度较少降低。与此相反，选择低 于熔点热处理在材料的未熔融的结晶区域中留下可测量量的自由基，这些自由基可随时间 迀出并氧化。
[0010] 这些权衡的结果是，期望使高度交联的UHMffPE相对于氧化稳定而不会损害机械 性质的方法。
[0011] 将UHMffPE树脂与抗氧化剂共混已用于取消那些方法固有的对辐照后的热处理以 及随后的权衡的需求。该方法将单一抗氧化剂与树脂共混，随后通过标准技术将共混物压 实，比如通过压塑或柱塞压出。随后将该已压实的共混物暴露于电离辐射，使材料交联并改 进耐磨性。已共混的抗氧化剂作为自由基清除剂运作，并通过向被破坏的聚合物链容易地 供给氢（H)原子而中断氧化路径，进而，使该自申基形成不与氧反应的稳定的自由基。由于 使用该特定的方法可能不需要辐照后的热处理来去除自由基，因此机械性质不劣化至相同 的程度。
[0012] 另一方面，该共混方法存在两个固有的问题。首先，每个抗氧化剂分子能供给有限 数量的氢原子/淬灭或消灭有限数量的自由基。例如，每个维生素 E分子能淬灭两个自由基 已理论化。结果是，在清除自由基期间，抗氧化剂的消耗可限制保护免受氧化的有效时间。 例如，如果抗氧化剂的浓度太低，则在消灭所有的自由基之前，所有的自由基-淬灭能力可 能被消耗，这可导致剩余可与氧反应并引起氧化的自由基。由该预期，优选具有高浓度的抗 氧化剂，以确保在捕获所有的自由基之前并非所有的抗氧化剂被消耗，并且使长期抗氧化 性最大化。另一方面，提高抗氧化剂的浓度超过某一限度可导致过饱和，这可引起抗氧化剂 从聚乙烯中洗脱或扩散出来。该洗脱的结果可能是抗氧化剂与人体的不期望的相互作用或 者材料表面剩余的抗氧化剂耗尽。
[0013] 第二，经辐照的聚合物的改进的耐磨性取决于通过电离辐射产生自由基和随后的 自由基的组合以在聚合物链之间形成化学键（即，交联）。在辐照期间存在抗氧化剂清除这 些自由基中的一些，并且导致不期望的抑制交联。结果是，与不含抗氧化剂的聚合物相比， 需要更高的辐照剂量来产生相同水平的耐磨性。提高辐照剂量来克服抑制交联的结果是， 交联的材料的延展性和韧性被进一步降低。由该预期，优选使抗氧化剂的浓度最小化，使得 抑制交联和实现给定的耐磨性所需的辐照剂量最小化。
[0014] 美国专利7431874和7498365号（各专利通过引用结合到本文中）公开了一种方 法以避免共混的这些问题。根据该方法，在通过扩散将维生素 E(Vit E)引入到材料之前， 将UHMffPE压实和辐照。由于在辐照时材料不含抗氧化剂，因此不抑制交联。由于不涉及抑 制，可提高在聚合物中Vit E的浓度，以确保存在多于足够量的抗氧化剂来淬灭所有存在的 自由基并提供长期抗氧化性。
[0015] 该扩散方法的消极方面涉及将足够量的Vit E扩散至材料之中和在整个构件中均 化浓度所需的时间和花费。此外，在该方法中通常利用的较高浓度的Vit E导致大的浓度 梯度，这可导致Vit E从聚乙烯中洗脱或扩散出来和表面抗氧化剂耗尽。
[0016] 在过去已考虑协同抗氧化剂的组合和它们对自由基淬灭和抗氧化剂"再生"或"再 循环"的影响，但是从未涉及医疗应用，包括医疗假体。例如，在文献中已证实，通过与其他 分子（比如抗坏血酸（维生素 C))的化学反应，体内发生Vit E的再生。这种相互作用的 结果是，Vit E分子被"再装载"并且在理论上可淬灭2个更多（2m〇re)的自由基。该方法 可使用低浓度的抗氧化剂无限地进行，以提供长期抗氧化性。基于肿瘤学研究，类似的通过 协同分子的姜黄素体内再生已理论化。在聚合科学中，通过类似的协同机理，在聚丙烯的熔 融处理期间，Vit E与磷酸盐抗氧化剂的组合或Vit E与多元醇的组合均减少颜色的变化， 并且促进Vit E $父尚的保留。
[0017] 现有技术中涉及UHMffPE的所有努力是将仅一种抗氧化剂共混至UHMffPE中。此外， 例如，EP公布的专利申请EP2047823 Al号具体陈述了出于"经济和效率的原因"，"优选一 种抗氧化剂"。掺入单一的抗氧化剂的问题在于，在处理期间，在处理之后淬灭自由基期间 和在使用/服务期间，抗氧化剂被至少部分消耗。结果是，现有技术组合物需要较高浓度的 抗氧化剂以确保存在足够的抗氧化剂来保护医疗装置在使用寿命期间免受长期氧化。对较 高浓度的单一的抗氧化剂的这种需求还导致抑制交联，需要较高辐照剂量以实现给定的耐 磨性，并且，最终导致劣化的机械性质。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明涉及向交联的UHMffPE中加入两种或更多种添加剂改进材料的抗氧化性多 于单独的两种添加剂的累加效应（即，协同）的发现。该发现涉及至少通过向UHMffPE中加 入两种或更多种不同的抗氧化剂或添加剂来制备抗氧化的UHMffPE的方法、使用该抗氧化 的UHMffPE制备的医疗假体以及该医疗假体在需要这种医疗假体的患者中的用途。
[0020] 用于本发明的若干可能的处理路线的实例示于图1。本发明包括医疗装置的组合 物，其中所选添加剂和/或抗氧化剂的组合解决当前与单一的抗氧化剂的共混和不足的交 联（可使UHMffPE的摩擦学性能劣化）相关的前述问题中的一个或两个。
[0021 ] 本发明包括将所选协同添加剂/抗氧化剂与另一种抗氧化剂共混至UHMffPE中，使 抗氧化剂再生或再循环，并且在自由基清除期间避免抗氧化剂的消耗，这样还可使用较低 浓度的抗氧化剂来生产医疗装置，该装置不仅实现较高的抗氧化性，而且产生高度耐磨性 表面。此外，较低浓度的抗氧化剂可导致当暴露于福射时较少抑制交联，这样降低实现给定 的耐磨性对较高的辐照剂量的需求，进而，导致机械性质的较少劣化。或者，与现有技术装 置相比，即使具有类似浓度的抗氧化剂。本发明具有改进的抗氧化性。
[0022] 此外，本发明比起现有技术的优点在于，在压实/处理期间保存抗氧化剂，以及在 处理和/或服务期间减少UHMffPE颜色的变化。
[0023] 本发明的一个实施方案包括一种用于制备用于医疗假体的交联的抗氧化的 UHMffPE的方法，所述方法包括以下步骤：（i)得到UHMffPE树脂；（ii)将所述UHMffPE树脂与 第一量的第一添加剂和第二量的第二添加剂二者组合，其中第一和第二添加剂为不同的添 加剂；（iii)将已与第一和第二添加剂组合的UHMffPE压实；和（iv)使所述已压实的UHMffPE 交联以产生抗氧化的UHMWPE。
[0024] 在某些实施方案中，在与至少第一和/或第二添加剂组合之前，将UHMffPE树脂交 联，例如通过辐照或化学交联。
[0025] 在某些实施方案中，通过辐照交联或通过化学交联使UHMffPE交联。
[0026] 在本发明的再其他实施方案中，通过至少第一和至少第二添加剂的组合对抗氧化 性的协同作用，使得第一和/或第二添加剂的量降低以实现例如与较高浓度的任一种单独 的添加剂可实现的相同水平的抗氧化性。
[0027] 再其他，在某些实施方案中，由于在UHMffPE中较低量的至少第一和/或至少第二 添加剂，与如果存在单一的添加剂所需的剂量相比，辐照或化学交联的剂量可降低，因为在 本发明的UHMffPE中较低浓度的抗氧化剂添加剂允许以较低的剂量交联，因为存在较少的 添加剂影响交联。
[0028] 在本发明的另外的实施方案中，在步骤（ii)(以上）中与UHMffPE树脂组合的第 一添加剂的量为约50ppm-约5, OOOppm，更优选为约50ppm-约2, OOOppm，还更优选为约 IOOppm-约1，OOOppm，进一步优选为约200ppm_约800ppm，基于所述UHMffPE的相对量，并 且在步骤（ii)(以上）中与UHMffPE树脂组合的第二添加剂的量为约50ppm-约5, OOOppm， 更优选为约50ppm-约2, OOOppm，还更优选为约IOOppm-约1，OOOppm，进一步优选为约 200ppm-约800ppm，基于所述UHMffPE的相对量。
[0029] 在本发明的其他实施方案中，在步骤（ii)(以上）中与UHMffPE树脂组合的第一添 加剂的量为约0. 005 %重量-约0. 5 %重量，基于所述UHMffPE的相对量，并且在步骤（ii) 中与UHMffPE组合的第二添加剂的量为约0. 005 %重量-约0. 5 %重量，基于所述UHMffPE的 相对量。
[0030] 更具体地，在通过辐照进行交联的某些实施方案中，交联的剂量为约I. 5MRad-约 30MRad，更优选为约2. 5MRad-约15MRad，还更优选为约2. 5MRad-约12MRad。
[0031] 在其他实施方案中，在已如上所述制备抗氧化的UHMffPE (与两种或更多种添加剂 组合，压实和交联）之后，将其进一步机械加工成为用于医疗假体的轴承构件。
[0032] 在某些实施方案中，已组合、压实和交联的UHMffPE以及由其制备的轴承构件的交 联密度为约 0. 03mol/dm3-约 0. 50mol/dm3
[0033] 在更多的实施方案中，包括在如上讨论的那些中，第一添加剂选自酚类抗氧化剂 和受阻胺，并且第二添加剂选自磷添加剂、多元醇、酚类抗氧化剂、受阻胺、类胡萝卜素、基 于氨基酸的添加剂、硫代协同剂和酸抗氧化剂。
[0034] 再其他，在包括如上讨论的那些的实施方案中，第一添加剂的酚类抗氧化剂选自 生育酚、生育三烯酚、类姜黄素、类黄酮、苯丙素和合成的酚类抗氧化剂；第一添加剂的受阻 胺抗氧化剂选自 chimassorb944、chimassorb 119 FL、cyasorb UV 3346、tinuvin 144、 tinuvin 765tinuvin 77