提供眼部神经保护的方法
【专利说明】提供眼部神经保护的方法
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[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798, 412的优先权。在 本说明书中引用的任何专利、专利申请W及参考文献的内容特此通过引用W其全部内容结 合。
[0003] 发明的技术领域
[0004] 在此提供的是在一个或多个有需要的受试者中提供眼部神经保护的方法。在此还 提供的是某些化合物在受试者中用于保护、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的用途。 阳00引发明背景
[0006] 视网膜神经节细胞的损失是某些眼科疾病的标志，所述疾病包括缺血性视神经病 变（ION)和青光眼。
[0007] 所述视网膜神经节细胞各自具有延伸到脑部构成视神经的轴索。视网膜神经节细 胞损伤是由W下引起的对视网膜神经节细胞的任何种类的损害或损伤：眼部压迫、眼部缺 血、眼部创伤、眼部炎症、眼部感染、正常眼压性青光眼、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经 节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化。视神经损伤还称为视神 经萎缩或视神经病变。视神经和视网膜神经节细胞损伤可导致视觉失真、视力丧失和失明。
[0008] 视神经退化的急性和慢性动物模型已经显示出a2肾上腺素激动剂漠莫尼定的 神经保护潜力。所述模型包括视神经的直接损伤（神经挤压）W及急性和慢性高眼压症的 模型（优乐斯灯oles)等人1999 ;多内鲁斯值onello)等人2001 ;沃德穆塞（WoldeMussie) 等人2001 ;梅耶-托罗格罗萨（Mayor-Torroglosa)等人2005 ;兰伯特（Xambert)等人 2011)。漠莫尼定提高所述模型中的每一种的RGC存活率。
[0009] 1.多内鲁斯巧、帕迪利亚抓(PadilloEU)、韦伯斯特MUWebsterML)等人， a2-肾上腺素受体激动剂抑制玻璃体谷氨酸盐和天冬氨酸盐积累并且在瞬时局部缺血 后保护视网月莫功會K(曰Iph曰2_Adrenoceptor曰邑onistsinhibitvitre曰1邑Iutamste曰nd aspartate曰ccumul曰tion曰ndpreserveretinalfunction曰ftertransientischemi曰）， 药理学与实验治疗学杂志（JWiarmacolExpllier) ,2001 ;296:216-23
[0010] 2.梅耶-托罗格罗萨S、德拉维拉P值eIaVillaP)、罗德里格斯ME(Ro^iguez M巧等人，局部缺血导致3个月后改变的邸G、内层的退化、W及传入神经阻滞的顶 盖：使用漠莫尼定的神经保护作用（IschemiaresultsSmonthslaterinaltered ERG,degenerationofinnerI曰yers,曰ndde曰fferentedtectum:neuroprotectionwith brimonidine)，眼科研究与视力学（InvestOphthalmolVisSci)，2005;46:3825_35。
[0011] 3.沃德穆塞E、鲁伊斯G(RuizG)、维约诺M(WijonoM)等人，漠莫尼定对具有激 光诱发的慢性高眼压的大鼠的视网膜神经节细胞的神经保护作用（Neuroprotectionof retinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocular hype;rtension)，眼科研究与视力学，2001 ;42:2849-55。 阳01引 4.优乐斯E、惠勒LA(怖eelerLA)、施瓦兹！(SchwartzM)，a2-肾上腺素受体 激动剂在视神经退化的大鼠模型中具有神经保护作用（Alpha2-a化enorec巧toragonists areneuroprotectiveinaratmodelofopticnervedegeneration)，目艮科石开究与视力 学，1999 ;40:65-73。
[0013] 5.比达尔-桑斯M(Vidal-SanzM)、拉夫恩特MP化afuenteMP)、梅耶-托罗格 罗萨S等人，漠莫尼定对于瞬时局部缺血诱发的视网膜神经节细胞死亡的神经保护作用 (Brimonidine^sneuroprotectiveeffects曰g曰insttransientisch曰emi曰-induced retinalganglioncelldeath),欧洲眼科杂志巧urJOphthalmol) ,2001 ;11(增刊 2):836-40O
[0014] 6.兰伯特％S、鲁伊斯屯、克里斯（Crish)础、惠勒2LA、卡尔金斯（Ca化ins)心DJ， 漠莫尼定预防视网膜神经节细胞神经元的轴索和体细胞退化度rimonidineprevents axonalandsomaticdegenerationofretinalganglioncellneurons);分子神经退行 性疾病（Mole州Iar化urodegeneration) 2011，6:4doi:10. 1186/1750-1326-6-4
[0015] 在12个月长的临床试验中，W0. 2%溶液局部给予漠莫尼定显示：与使用嚷吗 洛尔的治疗相比，减小了其中存在视网膜神经节细胞的视网膜神经纤维层（RNFL)的厚度 损失。由于在治疗组之间观察到的类似的IOP变化，运种保护作用归因于神经保护（蔡 JCUsaiJC)、常册(化ang册)，0.2%漠莫尼定和0.5%嚷吗洛尔对高眼压患者的视网 膜神经纤维层厚度的作用的比较：一项前瞻性的未采用盲法的研究（ComparisonOf the effectsofbrimonidine0.2 %andtimolol0. 5 %onretinalnervefiberlayer thicknessinocularhypertensivep曰tients:曰prospective,unmaskedstudy)，目艮科 药理学和疗法杂志（JOcul化armacol化er) ,2005;21:475-82)。在对患有低压青光眼 患者的随访期较长（平均30.0个月）的临床研究中，与嚷吗洛尔对照相比，0.2%漠莫 尼定显示减缓视野的损失（克鲁平T(K;rupinT)、利布曼JM化iebmannJM)、格林菲尔德 DS(GreenfieldD巧等人，低压青光眼研究小组，漠莫尼定相对于嚷吗洛尔在保持视功能上 的随机试验：低压青光眼治疗研究的结果（Arandomizedtrialofbrimonidineversus timololinpreservingvisualfunction:resultsfromtheLow-PressureGlaucoma TreatmentSl:udy)，美国眼科学杂志（AmJOphthalmol) ,2011;151:671-681)。治疗组之 间的IOP没有差异。临床前研究的主体W及所述支持性临床发现使得漠莫尼定0. 2%溶液 成为用于预防与青光眼的视力丧失相关联的视神经神经病变的当前黄金标准。
[0016] 临床应用0. 2%漠莫尼定来预防患有视神经神经病变的患者的视网膜神经节细胞 死亡W及随后的视力丧失的障碍包括治疗所要求的给药频率（一天=次）W及副作用的高 发率。抑A对0.2%酒石酸漠莫尼定的标记列出了如在10%至30%的患者中发生的口干、 眼部充血、灼烧和刺痛、头痛、模糊、异物感、疲劳/嗜睡、结膜囊肿、眼部过敏反应、W及眼 部痊痒。在先前引用的低压青光眼治疗研究中，与11. 4%的嚷吗洛尔治疗的受试者相比， 28. 3%的接受0.2%漠莫尼定的研究对象由于不良事件而中断了研究。运种不良的眼部耐 受性意味着长期给予0. 2%漠莫尼定的顺应性是受益于所述药物的神经保护作用所需的长 期治疗的主要障碍。
[0017] 因此，需要能够（i)预防，（ii)停止视网膜神经节细胞/视神经损伤的进展和/或 (iii)逆转视网膜神经节细胞/视神经损伤的其他治疗剂。 阳〇1引发明概述
[0019] 在此提供选择性腺巧Al激动剂化合物，包含运种化合物的药物组合物，W及使用 运种化合物治疗、减少或预防视网膜神经节细胞损伤或提供眼部神经保护的方法。
[0020] 因此，在第一方面提供在受试者中预防视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法 包括向所述受试者的眼睛施用有效量的包含选择性腺巧Al激动剂的眼用药物组合物。
[0021] 在第二方面，本发明提供在受试者中减少视网膜神经节细胞损伤的方法，运通过 向所述受试者的患眼给予有效量的包含选择性Al激动剂的眼用药物组合物来实现。
[0022] 在第=方面，本发明提供向有需要的受试者提供眼部神经保护的方法，所述方法 包括W下步骤：向所述受试者的眼睛施用包含有效量的选择性Al激动剂的药物组合物。
[0023] 在某些实施例中，所述眼用组合物的方法包括有效量的根据式I的选择性腺巧Al 激动剂化合物，
[00%] 或其药学上可接受的盐，
[0027] 其中
[0028] A是-CH2ONO2、-CHzOH、或-CH2OSO3H;
[0029] B和C是-OH;并且
[0030] D是
[0032] 在本发明的方法的某些实施例中，所述腺巧Al激动剂是化合物A。
[0033] 本发明的方法可用于在受试者中预防或减少视网膜神经节细胞损伤或提供眼部 神经保护，所述受试者患有或具有风险发展引起视网膜神经节细胞损伤的疾病和病症，所 述疾病和病症包括但不限于，眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤（例如，普尔夏氏视网膜病）、 眼部炎症、眼部感染、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性 肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化、青光眼（例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱性和色素播 散性青光眼、W及闭角型青光眼）、眼部缺血综合征、视网膜缺血（例如，视网膜缺氧缺血）、 视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱 落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障度RB)渗透性增加 的病症、或其组合。
[0034] 在一个实施例中，引起视网膜神经节细胞损伤的疾病或病症不仅仅是由升高的眼 内压造成的。
[0035] 在实践本发明的方法时，选择性腺巧Al激动剂可W按滴给予，例如，1至2滴。在 运种方法的一个实施例中，患眼的IOP被降低至少10 %，例如，至少10 %至20 %，例如，20 % 或更多。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少10%持续超过3小时，例如至少10%至 20%持续超过3小时，例如20%或更多持续超过3小时。在一个实施例中，患眼的IOP被 降低至少10%，持续至少6小时。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少20%，持续至少 12小时。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少20%，持续约12至约24小时。
[0036] 在在此所述的方法的一些实施例中，施用于眼睛的选择性腺巧Al激动剂的有效量 为约20yg至约7.Omg。在一些实施例中，选择性腺巧Al激动剂的有效量为从约30yg至 Img。在一些实施例中，选择性腺巧Al激动剂的有效量为至少20yg。在一些实施例中，选 择性腺巧Al激动剂的有效量在60yg与1500yg之间；为约100yg、约200yg、约250yg、 约 300Jig、约 350Jig、约 400Jig、约 450Jig、约 500Jig、约 550Jig或约 600Jig或约 500 至 1500yg。在某些实施例中，选择性腺巧Al激动剂的有效量为约500y邑。
[0037] 在一个实施例中，选择性腺巧Al激动剂W约0. 1至约5. 0 % (w/v)的有效剂量给 予。在一个实施例中，选择性腺巧Al激动剂W约0. 5至约1. 5% (w/v)的有效剂量给予。在 一个实施例中，选择性腺巧Al激动剂W约1.0%至约3.0% (w/v)的有效剂量给予。在一 个实施例中，选择性腺巧Al激动剂W约3.0 % (w/v)的有效剂量给予。
[0038] 在一个实施例中，有效量的选择性腺巧Al激动剂W单一剂量给予。在另一个实施 例中，有效量的选择性腺巧Al激动剂W每天两次剂量给予。在另一个实施例中，选择性腺 巧Al激动剂每天1至4次给予。
[0039] 在一个实施例中，所述方法可进一步包括给予除了如W上所定义的具有式I的化 合物之外的第二眼用药剂。所述第二眼用药剂可选自包括W下各项的组：0 -阻断剂、前列 腺素类似物、碳酸酢酶抑制剂、rho激酶抑制剂、a2肾上腺素激动剂、缩瞳剂、神经保护剂、 腺巧As括抗剂、腺巧A2A激动剂、离子通道调节剂及其组合。
[0040] 在某些实施例中，给予的选择性腺巧Al激动剂选自由W下各项组成的组：硝酸 ((2R，3S，4R，5R) -5- (6-(环戊基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径基四氨巧喃-2-基）甲 醋；
[0041] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(环戊基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径 基四氨巧喃-2-基）甲醋；
[0042] 硫酸（(2R，3S，4R，5时-5-(6-(环戊基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径基四氨 巧喃-2-基）甲醋钢；
[0043] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -3, 4-二径基-5-化-(四氨巧喃-3-基氨基）-9H-嚷 岭-9-基）四氨巧喃-2-基）甲醋；
[0044] 硝酸（(2尺，35,4尺，5时-5-(6-(环己基氨基）-9护嚷岭-9-基）-3,4-二径基四氨 巧喃-2-基）甲醋；
[0045] 硝酸（OR, 3S, 4R，5时-5-(6_(双环-巧.2. 1]-庚烧-S-基氨基）-gH-嚷 岭-9-基）-3, 4-二径基四氨巧喃-2-基）甲醋；
[0046]硫酸（(2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径 基四氨巧喃-2-基）甲醋钢；
[0047]硝酸（(2R，3S，4R，5时-5-(2-氯-6-(环己基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径 基四氨巧喃-2-基）甲醋；环己基腺巧（CHA)和2-氯环戊基腺巧（CCPA)W及环戊基腺巧 (CPA)O W48] 在一个实施例中，所述配制品包含约7mg/ml的选自W下的具有式I的化合物：硝 酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(环戊基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径基四氨巧 喃-2-基）甲醋. 柳例W及 阳化0] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -3, 4-二径基-5-化-(四氨巧喃-3-基氨基）-9H-嚷 岭-9-基）四氨巧喃-2-基）甲醋。
[0051] 应当进一步了解的是，如W上所定义的具有式I的化合物的用途，或如W上所定 义的眼用组合物可W被用于制造用于在受试者患眼中预防、减少或治疗视网膜神经节细胞 损伤的药物。
[0052] 应当进一步了解的是，如W上所定义的具有式I的化合物的用途，或如W上所定 义的眼用组合物可W被用于制造用于在受试者患眼中提供眼部神经保护的药物。
[0053]W上简要概述宽泛地描述了本发明的某些实施例的特征W及技术优点。其他技术 优点将在W下本发明的详细说明中进行描述。当与任何附图W及实例结合考虑时，从本发 明的详细说明可更好地理解被认为是本发明的特征的新颖特征。然而，在此提供的附图和 实例旨在帮助说明本发明或辅助加强对本发明的理解，而并非旨在限定本发明的范围。
[0054] 附图简要说明
[0055] 图1示意性地示出描绘构成视网膜的层和细胞的视网膜横截面。
[0056] 图2示出显示各种神经节细胞层中视网膜变薄程度，W及漠莫尼定与化合物A(在 所述图中命名为'药物'）的作用之间的比较的组织学数据。
[0057] 图3示出各种神经节细胞层中的保护程度百分比，W及漠莫尼定与化合物A(在所 述图中命名为'药物'）的作用之间的比较的组织学数据。
[0058] 图4示出相对于媒介物处理组中没有保护的假设，由化合物A或漠莫尼定在来自 缺血伤害的RGC上的存在获得的保护百分比。
[0059] 本发明的详细说明
[0060] 本发明的实施例提供可用于预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的化合物。
[0061] 腺巧是调节许多生理过程的嚷岭核巧。由腺巧进行的细胞信号传导通过四种腺巧 受体亚型而发生：41、424、4215、^及43，如由拉莱维克巧日16￥；[(3)和伯恩斯托克度1111131：0。10 (药理学评论（PharmacolRev. )50:413-492,1988)W及弗雷德霍姆BB(化e化OlmBB)等 人（药理学评论53:527-552,2001)所报导。在眼睛中，腺巧Al受体激动剂降低小鼠、兔W 及猴的IOP(田BOlanB)等人，实验眼科研究巧邱EyeRes),64:979-989,1997;克罗森 CE(CrossonCE),药理学与实验治疗学杂志，273:320-326,1995;W及阿维拉MY(AvilaMY) 等人，英国药理学杂志度rJ化armacol. ),134:241-245, 2001)。虽然其他公开已经指出腺 巧Al受体激动剂在眼睛中经由小梁网祀向常规的流出路径（侯赛因S化usain巧等人，药 理学和实验治疗学杂志，320:258-265,2007)，但经由其他路径降低IOP还不曾除外。
[0062] 充当选择性腺巧Al激动剂的化合物是已知的并且展示了多种应用。 W63] 在临床研究中已经发现选择性腺巧Al激动剂降低人的I0P，如PCT/US2010/033112中所公开。 W64] 具体地，在此描述具有式I的化合物（例如，化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J或 K)，它们可W在有需要的受试者（例如，人）中预防、治疗或减少视网膜神经节细胞损伤或 在有需要的受试者中提供