己基、环庚基W及环辛基。在一个实施例中，Cs-Cs单环环烷基被一个或多个W下基团取 代：-面素、-0-(Cl-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-0C(0)R'、-N(R'）2、-NHC(0)R'或-C(0)NHR' 基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则Cs-Cs单环环烧 基是未被取代的。
[0169] 如在此所使用的术语"Cs-Cs单环环締基"是具有至少一个桥环双键的3-、4-、5-、 6-、7-或8-元非芳香族的单环碳环，但它不是芳香族的。应当理解的是，当任何两个基 团连同它们所附接的碳原子一起形成Cs-Cs单环环締基时，运两个基团所附接的碳原子保 持是四价的。代表性的Cs-Cs单环环締基包括但不限于：环丙締基、环下締基、1,3-环下 二締基、环戊締基、1，3-环戊二締基、环己締基、1，3-环己二締基、环庚締基、1，3-环庚二 締基、1, 4-环庚二締基、-1, 3, 5-环庚S締基、环辛締基、1, 3-环辛二締基、1, 4-环辛二締 基、-1,3, 5-环辛=締基。在一个实施例中，Cs-Cs单环环締基被一个或多个W下基团取 代：-面素、-O-Ki-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-0"0)R'、-N很）2、-NHC(O)R' 或-C(O)NHR' 基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则Cs-Cs单环环締 基是未被取代的。
[0170] 如在此所使用的术语"Cs-Ci2双环环烷基"是8-、9-、10-、11-或12-元饱和的 非芳香族的双环环烷基环系。代表性的Cs-Ci2双环环烷基包括但不限于：十氨糞、八氨巧 (OCt址y化oindene)、十氨苯并环庚締（dec址y化obenzoc^ycloh巧tene)、[^及十二氨庚搭締 (dodec址y化oh巧talene)。在一个实施例中，Cs-Ci2双环环烷基被一个或多个W下基团取 代：-面素、-O-Ki-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-0"0)R'、-N很）2、-NHC(O)R' 或-C(O)NHR' 基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则Cs-Ci2双环环烧 基是未被取代的。 阳W] 如在此所使用的术语"Cs-Ci2双环环締基"是8-、9-、10-、11-或12-元非芳 香族的双环环烷基环系，具有至少一个桥环双键。应当理解的是，当任何两个基团 连同它们所附接的碳原子一起形成Cs-Ci2双环环締基基团时，运两个基团所附接的 碳原子保持是四价的。代表性的Cs-Ci2双环环締基包括但不限于：八氨糞、六氨糞、 六氨巧、四氨巧、八氨苯并环庚締（oct址y化obenzo巧cloheptene)、六氨苯并环庚締 化exahydrobenzocycloheptene)、四氨苯并环庚締（tetrahydrobenzocyclopheptene)、十 氨庚搭締、八氨庚搭締（OCt址y化oheptalene)、六氨庚搭締化ex址y化oheptalene)、W及 四氨庚搭締（tetr址y化oh巧talene)。在一个实施例中，Cs-Ci2双环环烷基被一个或多个 W下基团取代：-面素、-O-Ki-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-OC(O)R'、-N巧'）2、-NHC(O)R' 或-C(O)饥取'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则 Cs-Ci2双环环締基是未被取代的。 阳172] 如在此所使用的术语"面素"是指-F、-Cl、-化或-1。
[0173] 术语"3-至7-元单环杂环"是指：（i) 3-或4-元的非芳香族的单环环烷基，其 中1个环碳原子被N、0或S原子替代；或（ii) 5-、6-、或7-元芳香族或非芳香族的单环环 烷基，其中1至4个环碳原子独立地被N、0或S原子替代。所述非芳香族的3-至7-元单 环杂环可W经由环氮、硫、或碳原子而被附接。所述非芳香族的3-至7-元单环杂环可W 经由环碳原子而被附接。3-至7-元单环杂环基团的代表性实例包括但不限于：巧喃基、 巧咱基、咪挫烷基、咪挫嘟基、咪挫基、异嚷挫基、异嗯挫基、吗嘟基、嗯二挫基、嗯挫烷基、嗯 挫基、嗯挫烷基、喀晚基、菲晚基、啡咯嘟基、赃嗦基、赃晚基、化喃基、化嗦基、化挫烷基、化 挫口林基、化挫基、H达嗦基、R比晚并嗯挫（pyridooxazole)、Rlt晚并咪挫（pyridoimidazole)、 化晚并嚷挫（pyridothiazole)、化晚基、喀晚基、化咯烷基、化咯嘟基、奎宁环基、四氨巧喃 基、嚷二嗦基（thiadiazinyl)、嚷二挫基（thiadiazolyl)、嚷吩基、嚷吩并嚷挫基、嚷吩并 嗯挫基（thienooxazolyl)、嚷吩并咪挫基、硫代吗嘟基、苯硫基、S嗦基、S挫基。在一个实 施例中，所述3-至7-元单环杂环基团被一个或多个W下基团取代：-面素、-O-Ki-Ce烧 基）、-0H、-CN、-C00R'、-0C做R'、-N巧'）2、-畑C做R'或-C做NHR'基团，其中每个R'独 立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则所述3-至7-元单环杂环是未被取代 的。
[0174] 术语"8-至12-元双环杂环"是指双环的8-至12-元芳香族或非芳香族双环环烧 基，其中所述双环环系的所述环之一或二者具有1至4个其环碳原子独立地被N、0或S原 子替代。在运个类别中包括稠合到苯环上的3-至7-元单环杂环。8-至12-元单环杂环的 非芳香族环经由环氮、硫、或碳原子而被附接。芳香族的8-至12-元单环杂环经由环碳原 子而被附接。8-至12-元双环杂环的实例包括但不限于：苯并咪挫基、苯并巧喃基、苯并硫 代巧喃基、苯并嚷吩基、苯并嗯挫基、苯并嚷挫基、苯并=挫基、苯并四挫基、苯并异嗯挫基、 苯并异嚷挫基、苯并咪挫嘟基、增嘟基、十氨哇嘟基、IH-吗I挫基、假吗I噪基（indolenyl)、吗I 噪嘟基、吗I噪嗦基、吗I噪基、异苯并巧喃基、异吗I挫基、异吗I噪基、异吗I噪嘟基、异哇嘟基、糞 晚基、八氨异哇嘟基、献嗦基、蝶晚基、嚷岭基、哇喔嘟基、四氨异哇嘟基、四氨哇嘟基、W及 咕吨基。在一个实施例中，-8-至12-元双环杂环基团的每个环可W被一个或多个W下基团 取代：-面素、-0- (Ci-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-OC(0)R'、-N很）2、-NHC(0)R' 或-C(0) 饥取'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则8-至12-元 双环杂环是未被取代的。"亚苯基"的代表性的实例描述如下：
[01巧]如在此所使用的短语"药学上可接受的盐"是酸与嚷岭化合物的碱性氮原子的盐。 说明性的盐类包括但不限于：硫酸盐、巧樣酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、漠化物、舰化物、 硝酸盐、硫酸氨盐、憐酸盐、酸性憐酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性巧樣酸盐、酒石 酸盐、油酸盐、较酸盐、泛酸盐、酒石酸氨盐、抗坏血酸盐、班巧酸盐、马来酸盐、龙胆根素盐 (gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醒酸盐（glucaronate)、薦糖盐、甲酸盐、苯甲 酸盐、谷氨酸盐、甲横酸盐、乙横酸盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐、W及扑酸盐（即，1，1'-亚 甲基-双-(2-径基-3-糞甲酸盐））盐类。药学上可接受的盐还可W是精脑横酸盐。术语 "药学上可接受的盐"还是指嚷岭化合物的盐，所述嚷岭化合物具有酸性官能团，如簇酸官 能团、W及碱。合适的碱包括但不限于，碱金属（如钢、钟、W及裡）的氨氧化物；碱±金属 (如巧和儀）的氨氧化物；其他金属（如侣和锋）的氨氧化物；氨和有机胺，如未被取代的或 径基取代的单、双或S烷基胺、二环己基胺；S下胺；化晚；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；S 乙胺；单、双、或S-(2-0H-低级烷基胺），（如单、双、或S-(2-径乙基）胺）、2-径基-叔 下锭、或^-(径甲基）甲胺、N，N-二-低级烷基-N-巧圣基-低级烷基）-胺（如，N，N-二 甲基-N-(2-径乙基）胺）或立-(2-径乙基）胺；N-甲基-D-葡糖胺；W及氨基酸类，如精 氨酸、赖氨酸等。术语"药学上可接受的盐"还包括嚷岭化合物的水合物。 阳176]在此的一些化学结构使用粗虚线描绘来表示化学键。所述粗虚线描绘绝对立体化 学。粗线表明取代基在它所附接的碳原子平面的上方，并且虚线表明取代基在它所附接的 碳原子平面的下方。
[0177] 如在此所使用的术语"有效量"是指对于W下有效的选择性腺巧Al激动剂的量： 在受试者中（i)预防视网膜神经节细胞损伤（ii)减少视网膜神经节细胞损伤或（iii)治 疗视网膜神经节细胞损伤。
[0178] 术语"受试者"意在包括具有风险发展或患有与视网膜神经节细胞损伤相关联的 疾病、失调或病症的生物体。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山 羊、猫、小鼠、兔子、大鼠、W及转基因的非人类的动物。在某些实施例中，所述受试者是人， 例如正在遭受、具有风险发展或可能会遭受视网膜神经节细胞损伤的人。
[0179]术语"治疗"（"treat")、"治疗的"（"treated")、"治疗"（"treating")或"治 疗"（"treatment")包括减弱或减轻至少一个与被治疗的状态、失调或疾病相关的或由其 所引起的症状。例如，术语"治疗"可意指减少或预防视网膜神经节细胞的进一步损伤或损 失。例如，治疗可W减弱失调的一个或数个症状或完全根除失调。
[0180] 术语"保护"或"预防"在此可互换地使用W延缓发病（即，疾病临床表现前的时 期）和/或减少受试者疾病发展或恶化的可能性（例如，处于发展疾病的风险的受试者）。 例如，本发明的配制品可用于预防眼内压升高，和/或可用作神经保护组合物，W预防视网 膜神经节细胞损伤和/或视网膜神经节细胞损失。 阳181]如果适当和有利，除非另行说明，术语"用途"对应地包括本发明W下实施例的任 何一个或多个：治疗视网膜神经节细胞损伤的用途；用于制造适用于治疗导致视网膜神经 节细胞损伤的疾病或病症的药物组合物的用途，例如，用于制造药物的用途；使用本发明的 化合物治疗运类疾病或病症的方法；具有本发明的化合物的药物制剂用于治疗导致视网膜 神经节细胞损伤的疾病或病症；W及本发明的化合物用于治疗导致视网膜神经节细胞损伤 的病症和疾病。 阳182]具体地，有待治疗的并且因此优选使用本发明的化合物的疾病或病症包括但不限 于由W下导致的：眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤、眼部炎症、眼部感染、青光眼、眼内压升 高、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般性眼部退化，或 其组合。 阳183] 术语"大约"或"大致"通常表示在给定值或范围的20%之内、更优选在10%之内、 并且最优选还在5%之内。可替代地，特别是在生物系统中，术语"大约"表示大约在对数 (即，数量级）之内（优选在给定值的两个因数之内）。
[0184] 如在此使用的，术语"滴"是指一定量的眼部可接受的流体，类似于液滴。在一个 实施例中，一滴是指液体的体积相当于约5 y 1至约200 y 1，例如约30 y 1至约80 y 1。 阳化日]在此使用W下缩写，并且所述缩写具有指定的定义：CCPA是2-氯-N6-环戊基腺 巧；CPA是N6-环戊基腺巧；肥CA是腺巧-5' -(N-乙基）簇酷胺基；NMR是核磁共振；R-PIA 是N6-(2-苯基-异丙基）腺巧，R-异构体；HPPCD是径丙基10-环糊精。G化是神经节 细胞层，I化是内网层，I化是内核层，OPL是外网层，ONL是外核层，并且TR是总视网膜厚 度。 阳186] 合成方法
[0187]根据式I的化合物可W通过使用美国专利7, 423, 144中所述的合成程序（所述专利的披露内容W其全部内容结合在此），W及其他公开的方法（参见克里斯塔利 (Cristalli)等人，药物化学杂志（J. Med. Chem.)，进:2363-2369,1992 ;克里斯塔利等人， 药物化学杂志，进:1720-1726,1994;克里斯塔利等人，药物化学杂志，巡:1462-1472,1995; W及卡马约尼（Camaioni)等人，生物有机化学与医药化学通讯度ioorg. Med.化em.)， 互:2267-2275,1997)，或通过使用下文概述的合成程序来制备。 阳18引方案1示出了对于制造本发明的所述化合物有用的核巧中间体的制造方法。 阳189]方案1
阳191]其中Rz是如W上所定义的。
[0192] 使用六甲基二娃化裡和S氣甲横酸S甲基娃醋，具有式1的保护的核糖化合物可 W与具有式2的嚷岭化合物结合，随后使用=氣乙酸去除丙酬化合物W提供具有式3的核 巧中间体W及它们的对应的具有式4的其他的端基异构体。类似地，使用六甲基二娃化裡 和S氣甲横酸S甲基娃醋，具有式5的核糖双乙酸盐可W与具有式2的化合物结合，W提供 具有式6的丙酬化合物保护的核巧中间体W及它们的对应的具有式7的其他的端基异构 体。 阳193] 方案2示出了对于制造本发明的化合物有用的具有式8的腺巧中间体的有用的制 造方法。 阳194]方案2
阳196]其中R嘴R2是如W上所定义的。
[0197]使用丙酬和2, 2-二甲氧基丙烷在精脑横酸存在下将具有式3a的6-氯腺巧衍生 物转化成它的2'，3'-丙酬化合物。在碱存在下使用具有式Ri-NHz的胺可W将所述丙酬化 合物进一步衍生化W提供具有式8的化合物。 阳19引在方案4中描述了对制造本发明的其他化合物有用的方法。 阳199] 方案4
阳201] 其中R哺R堪如W上所定义的。
[0202] 在乙酸酢或其他的硝化剂（如MsC1/ON〇3或四氣棚酸亚硝）存在下使用硝酸可W 将具有式8的腺巧中间体转化成它们的5' -硝酸盐类似物。使用TFA/水去除丙酬化合物W提供本发明的化合物。 悦0引在方案6中概述了对制造具有式（Id)(其中R堪-CH2OSO3H)的嚷岭衍生物有用 的方法。 阳204] 方案6
[0206]其中R嘴R2是如W上所定义的。
[0207]可W用S氧化硫-化晚络合物处理具有式8的腺巧中间体W提供对应的5'-横 酸化晚盐中间体。然后可W使用化OH或KOH中和所述化晚盐中间体，然后使用TFA/水去 除丙酬化合物W对应地提供具有式（Id)(其中A是-CH2OSO3H)的嚷岭衍生物的相应的钢或 钟盐。用强酸（如硫酸或盐酸）的水溶液处理钢盐或钟盐，提供本发明的化合物（其中A 是-CH2OSO3H)。 阳20引递送方式 阳209]可W将根据式I的化合物结合到不同类型的用于递送的眼用组合物或配制品中。 式I的化合物可W使用本领域普通技术人员所熟知的技术直接递送到眼睛（例如：局部眼 部滴剂或软膏；缓释装置，如植入盲囊（cul-de-sac)或被植入邻近巩膜或在眼内的药物递 送海绵；眼周、结膜、筋膜下（sub-tenons)、前眼房内、玻璃体内、或小管内注射）或全身性 递送（例如：口服、静脉内、皮下或肌肉内注射；肠胃外、经皮或经鼻递送）。进一步涵盖本 发明的药剂可W配制于眼内插入或植入装置中。 阳210]优选地将具有式I的所述化合物结合到局部眼用配制品（具有约4-8的pH)中用于递送到眼。化合物A的不同配制品具体地描述于PCT/US2010/033112,PCT/ US2010/054040W及2013年3月15日提交的标题为"眼用配制品（Ophthalmic 化rmulations)"的共同未决的美国临时申请号61/793273,所述专利的内容结合在此，如同 单独提出一样。 阳211] 所述化合物可W与眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透促进 剂、颗粒稳定剂、缓冲剂、氯化钢、W及水相结合W形成含水的无菌眼用混悬液或溶液。可W 通过将化合物溶解在生理学上可接受的等渗的含水缓冲液中来制备眼用溶液配制品。此 夕F，所述眼用溶液可W包括眼科学上可接受的表面活性剂W辅助溶解所述化合物。此外，所 述眼用溶液可W包含增加粘度或溶解度的试剂，如径丙基0-环糊精（HPPCD)、径甲基纤 维素、径乙基纤维素、径丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙締化咯烧酬等，W对所述配制品 在结膜囊中的保留进行改进。还可W使用胶凝剂，包括但不限于结冷胶和黄原胶。为了制 备无菌的眼用软膏配制品，可W使活性成分与防腐剂在适当媒介物中相结合，所述媒介物 如矿物油、液体羊毛脂、或白凡±林。无菌的眼用凝胶配制品可W通过将化合物悬浮于亲水 性基质中来制备，所述亲水性基质是根据所公开的用于类似眼用制剂的配制品由例如卡波 姆-974等的组合制备的；可W结合防腐剂和张力剂。
[0212] 在优选的实施例中，使化合物按某些量包含在组合物中，所述量足W预防、减少或 治疗正在经历升高的IOP的患者的视网膜神经节细胞损伤和/或在POAG或OHT患者中维 持正常IOP水平。所述量在此被称为"有效预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的量" 或更加简单的"有效量"。所述化合物将W在约0.1%与3.0% (w/v)之间，或在约0. 5至约 1.5% (w/v)之间的量正常地包含于所述配制品中。因此，对于局部提供1至2滴的所述配 制品将根据有经验的临床医生的判定按每天1至4次而递送至眼的表面。
[0213] 还可W将具有式I的所述化合物与其他的青光眼治疗药剂组合使用，例如但不限 于，0阻断剂、前列腺素类似物、碳酸酢酶抑制剂、a2肾上腺素激动剂、缩瞳剂、W及神经 保护剂腺巧As括抗剂、腺巧A2A激动剂及其组合。
[0214] 将通过W下实例进一步说明本发明。
[0215] 室魁I-化合物A和漠莫尼定对长埃文斯（Long-Evans)大鼠的局部缺血诱发的视 网膜神经节细胞死亡的神经保护作用的评估
[0216] 通过腹膜内注射氯胺酬（SOmg/kg)和赛拉嗦（SmgAg)的组合来麻醉治疗组的六 至八周龄的10只雄性长埃文斯大鼠。根据需要给予另外的氯胺酬W保持适当的麻醉深度， 并且通过使用置于动物下方的等溫垫来保持体溫。当在麻醉状态下，将局部麻醉剂（0.5% 盐酸丙对卡因，一滴）施用至右眼的角膜。在施用局部麻醉剂后五分钟，将一滴治疗剂 (0.2%酒石酸漠莫尼定、化合物A2. 5%眼用混悬液、或化合物A媒介物）施用至角膜，其