眼部神经保护。
[00化]具有式I的化合物具有W下结构：
[0067] 或其药学上可接受的盐，
[0068] 其中
[0069] A是-CH2ONO2、-CHzOH、或-CH2OSO3H;
[0070] B和C是-OH ; W川 D是
阳073] A和B相对于彼此是反式的； 阳074] B和C相对于彼此是顺式的；
[0075] C和D相对于彼此是顺式或反式的；
[0076] Ri是-H、-C i-Ci。烷基、-芳基、-3-至7-兀单环杂环、-8-至12-兀双环杂环、-C厂〔8 单环环烷基、-Cs-Cs单环环締基、-C S-Ci2双环环烷基、-C S-Ci2双环环締基-(CH2)。-佑-Cs单 环环烷基）、-畑2)佑-〔8单环环締基）、-畑2)似-〔12双环环烷基）、-畑2)似-〔12双 环环締基）、或-(C&)。-芳基；
[0077] r2是-H、面素、-CN、-NHR 4、-N肥做r4、-畑C(0)Or4、-N肥做饥取4、-NHN肥(0) r4、-NHNH"0)Or4、-NHNHC (0)饥取4、或-NH-N = C(r6) r7; W78] R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)。-芳基、-(邸2)。- (3-至7-元单环杂环）、-(邸2) (8-至12-兀双环杂环）、-((?)佑-〔8单环环烷基）、-(CH2)佑-〔8单环环締 基）、-(邸2)似-〔12双环环烷基）、-(CH2) n-似-〔12双环环締基）、-C = C-(C1-〔1。烷基） 或-C=C-芳基； W79] R6是-Ci-Ci。烷基、-芳基、-(CH2)。-芳基、-(邸2)。- (3-至7-元单环杂环）、-(邸2) (8-至12-兀双环杂环）、-((?)佑-〔8单环环烷基）、-(CH2)佑-〔8单环环締 基）、-畑2)似-〔12双环环烷基）、-畑2)似-〔12双环环締基）、-畑2)佑-〔8单环环締 基）、-亚苯基-(邸2) "COOH、或-亚苯基-(邸2)。〇)0-咕-Ci。烷基）； 阳〇8〇] R7是-H、-CI-Cin烷基、-芳基、-(CH2)。-芳基、-畑2)。-(3-至7-元单环杂 环）、-((?)(8-至12-兀双环杂环）、-((?)佑-〔8单环环烷基）、-(CH2)n-佑-〔8单环 环締基）、-畑2)。- (Cs-Ci2双环环締基）或-畑2)。- (Cs-Ci2双环环烷基）；并且
[0081] 每个n独立地是范围从1至5的整数，W及药学上可接受的媒介物。
[0082] 在一个另外的实施例中，适合用于本发明的所述化合物是具有下式的化合物
[0084] 或其药学上可接受的盐， W财其中
[0086] A是-CH2ONO2、-CHzOH、或-CH2OSO3H;
[0087] B和C是-OH;
[0088] D是
[0090] A和B相对于彼此是反式的；
[0091] B和C相对于彼此是顺式的；
[0092] C和D相对于彼此是顺式或反式的；
[0093] Ri是-C3-Cs单环环烷基、-3-至7-元单环杂环、或-Cs-Ci2双环环烷基；并且
[0094] R2是-H或-面素。
[0095] 在一个另外的实施例中，适合用于本发明的所述化合物是具有下式的化合物
[0096]
[0097] 或其药学上可接受的盐，
[0098] 其中
[0099]A是-CH2ONO2;
[0100]B和C是-OH; 阳W] D是 阳 102]
阳103] A和B相对于彼此是反式的； 阳104] B和C相对于彼此是顺式的； 阳105] C和D相对于彼此是顺式或反式的；
[0106] Ri是-C3-Cs单环环烷基、-3-至7-元单环杂环、或-Cs-Ci2双环环烷基；并且 阳107] R2是-H或-面素。
[0108] 在另一个实施例中，具有式I的化合物是W下化合物之一： 阳109] 化合物A
阳111] 硝酸（(2尺，35,4尺，5时-5-(6-(环戊基氨基）-9护嚷岭-9-基）-3,4-二径基四氨 巧喃-2-基）甲醋，
[0112] 化合物B
[0114]硝酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(环戊基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径 基四氨巧喃-2-基）甲醋， 阳11引化合物C
[0117] 硫酸（(2尺，35,4尺，5时-5-(6-(环戊基氨基）-9护嚷岭-9-基）-3,4-二径基四氨 巧喃-2-基）甲醋钢， 阳11引化合物D阳119]
[0120]硝酸（(2R，3S，4R，5R) -3, 4-二径基-5- (6-(四氨巧喃-3-基氨基）-9H-嚷 岭-9-基）四氨巧喃-2-基）甲醋， 阳121] 化合物E
[0123] 硝酸（(2尺，35,4尺，5时-5-(6-(环己基氨基）-9护嚷岭-9-基）-3,4-二径基四氨 巧喃-2-基）甲醋，
[0124] 化合物F 阳1巧]
阳 1%]硝酸（（2R，3S，4R，5R)-5-(6-(双环-[2. 2.I] -庚烧-2-基氨基）-9H-嚷 岭-9-基）-3,4-二径基四氨巧喃-2-基）甲醋，
[0127] 化合物G
[0129] 硫酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(环己基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径 基四氨巧喃-2-基）甲醋钢，
[0130] 化合物H
[0131]
[0132] 硝酸（(2R，3S，4R，5R) -5- (2-氯-6-(环己基氨基）-9H-嚷岭-9-基）-3, 4-二径 基四氨巧喃-2-基）甲醋；W及
[0133] 化合物I
阳135] 化合物J阳 136]
[0137]化合物K
[0139] 或其药学上可接受的盐。
[0140] 在化合物的名称与化合物的结构之间存在差异之处，则W所述化学结构优先。 阳141] 有许多种可W用于测量视网膜神经节细胞功能的方法。例如，可W使用W下技术 来测量对视网膜神经节细胞的损伤： 阳142] (i)视野损失的测量。视野损失及其进展是青光眼的标志，包括正常眼压性青光 目艮，W及高IOP青光眼、视神经炎W及视网膜神经节细胞损伤。可W使用各种视野检查技术(perimetery techniques)来测量视野损失。视野损失测量可W非常有用于发现由RGC损 伤导致的视力的早期变化。 阳143] (ii)视网膜电图巧RG)或视网膜电描记法测量提供有关RGC损伤的信息。当 眼睛被某些光源刺激时，视网膜电描记法测量由视网膜中的感光细胞产生的电活动。通 过置于眼睛前表面（例如，角膜）W及接近眼睛的皮肤上的电极来捕获测量结果，并且产 生被称为视网膜电图巧RG)的图形记录。视网膜电描记法可用于诊断视网膜的若干遗传 性和获得性失调，由病症对视网膜神经节细胞造成的损伤，所述病症如但不限于：色素性 视网膜炎，由动脉硬化或糖尿病引起的视网膜脱落或功能改变。具体地，ERG的明视负波 反应（PhNR)被认为用W测量完整的、有功能的RGC的存在（维斯瓦纳坦S(Viswanathan S)、弗莱什曼LJ(化ishmanLJ)、罗伯森JG(RobsonJG)等人，雜猴视网膜电图的明视 负波反应：由实验性青光眼造成的减少（The地Otopicnegativeresponseofthe macaqueelectroretinogram:reductionbyexperimentalglaucoma)，目艮科石开究与视力 学，1999 ;40:1124-1136)，并且运种信号已经显示使患者的视野损失与青光眼视野损失 相关联（维斯瓦纳坦S、弗莱什曼LJ、罗伯森JG、沃尔特JW(WalterJW)，原发性开角型 青光眼的闪光视网膜电图的明视负波反应（The地Otopicnegativeresponseofthe flashelectroretinograminprimaryopenangleglaucoma)，目艮科石开究与视力学 2001 ; 42:514-522),
[0144] (iii)视网膜神经纤维层厚度（RNFL)测量，通过光学相干断层层析技术或偏振激 光扫描仪如W下所报导地进行测量，蔡JC、常册，0. 2 %漠莫尼定和0. 5 %嚷吗洛尔对高眼 压患者的视网膜神经纤维层厚度的作用的比较：一项前瞻性的未采用盲法的研究，眼科药 理学和疗法杂志，2005 ;21:475-82。
[0145] 易于发展RGC损伤或处于发展RGC损伤风险或需要眼部神经保护的受试者将是采 用本发明的预防性方法的候选人，他们是具有青光眼（例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱 性和色素播散性青光眼、W及闭角型青光眼）家族史的受试者；具有视野损失家族史的受 试者；具有W下家族史的受试者：眼部缺血综合征、视网膜缺血（例如，视网膜缺氧缺血）、 视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱 落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障度RB)渗透性增加 的病症；有待进行眼部手术或已经历过眼部创伤的受试者；W及患有眼部疾病或与视网膜 神经节细胞损伤的发展相关联的疾病的受试者，所述疾病包括青光眼（例如，正常眼压性 青光眼、假性剥脱性和色素播散性青光眼、W及闭角型青光眼）、糖尿病、恶性肿瘤、感染、眼 部缺血、眼部炎症、眼部压迫、眼内压升高、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部缺血 综合征、视网膜缺血（例如，视网膜缺氧缺血）、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病 性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视 网膜水肿的血-视网膜屏障度RB)渗透性增加的病症、或其组合。
[0146] 在一个实施例中，在此提供了预防视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括 向受试者的眼睛给予有效量的具有式I的化合物。
[0147] 在另一个实施例中，在此提供了减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述 方法包括向受试者的患眼施用有效量的具有式I的化合物。
[0148] 在另一个实施例中，在此提供了预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法， 所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的具有式I的化合物。在另一个实施例中，每天 1至4次向受试者的眼睛施用约0. 1至3. 0% (w/v)的具有式I的化合物。在一个实施例 中，每天1至4次向人的眼睛施用约0.5至约1.5% (w/v)的具有式I的化合物。仍然在另 一个实施例中，每天1至4次向人的眼睛施用约1. 5% (w/v)的具有式I的化合物。在一个 实施例中，每天两次施用具有式I的化合物。在一个实施例中，每天一次施用具有式I的化 合物。具有式I的化合物可W按滴给予，例如，1至2滴。
[0149] 在另一个实施例中，在此提供了预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法， 所述方法包括向受试者给予有效量的化合物A。仍然在另一个实施例中，在此提供了预防、 减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的化 合物A。在一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约0.5至约1.5% (w/v)的化 合物A。在另一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约0.5至约1.5% (w/v)的 化合物A。在另一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约1.5% (w/v)的化合物 A。在一个实施例中，每天两次施用具有式I的化合物。在一个实施例中，每天一次施用具 有式I的化合物。可W按滴给予化合物A，例如，1至2滴。
[0150] 在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中预防 或治疗视网膜神经节细胞损伤的药物的用途。在另一个实施例中，在此提供了具有式I的 化合物用于制造用于在受试者中减少视网膜神经节细胞损伤的药物的用途。在另一个实施 例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中治疗视网膜神经节细胞损伤 的药物的用途。 阳151] 在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中提供 眼部神经保护的药物的用途。 阳152] 在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中预防视网膜神 经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中 减少与青光眼相关联的视网膜神经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了具 有式I的化合物用于在受试者中提供眼部神经保护的用途。 阳153] 在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中治疗视网膜神 经节细胞损伤的用途。
[0154] 在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中预防视网膜神经节细胞 损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中减少视网膜神经节 细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中治疗视网膜神 经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中提供眼部 神经保护的用途。
[0K5] 公认的是具有式I的化合物可W包含一个或多个手性中屯、。本发明考虑了所有的 对映异构体、非对映异构体、W及它们的具有式I的混合物。 阳156] 此外，本发明的某些实施例包括根据式I的化合物的药学上可接受的盐类。 阳157] 药学上可接受的盐类包括但不限于根据式I的化合物的可溶性或可分散的形式， 它们适合于治疗疾病而没有过度的不希望的作用，如变应性反应或毒性。
[0158] 代表性的药学上可接受的盐类包括但不限于酸加成盐类，如乙酸盐、巧樣酸盐、苯 甲酸盐、乳酸盐、或憐酸盐W及碱加成盐类，如裡盐、钢盐、钟盐、或侣盐。 阳159] 定义
[0160] 除非在此另有说明或与上下文明显相矛盾，否则在描述本发明的上下文中（尤其 在所附权利要求书的上下文中）使用术语"一种/ 一个（a/an)"和"所述（the) "W及类似 指称应理解为包括单数和复数。除非另外指出，否则术语"包含"、"具有"、"包括"、W及"含 有"应理解为开放性术语（即，意指"包括但不限于"）。除非在此另有说明，否则在此各值 的范围的叙述仅旨在用作单独指代属于所述范围内的各独立值的速记方法，并且各独立值 如同其在此单独叙述一样结合到本说明书中。 阳161] 如在此所使用的，术语"选择性腺巧Al激动剂"表示A1激动剂，它对A1受体具有高 亲和力，同时对Aza和As腺巧受体具有低亲和力。W上具有式I的化合物（例如，化合物A至K)对Al受体具有的亲和力远大于它们对Aza和A3受体的对应的亲和力。化合物A至K 的Al选择性数据汇总于下表中。
阳163]如在此所使用的，术语"烷基"是指完全饱和的支链的或无支链的控部分。优选地 所述烷基包括1至20个碳原子，更优选地1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳 原子、或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 下基、仲下基、异下基、叔下基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基 戊基、2, 3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。此外，用语"Cy-Cy-烷基"，其中 X是1至5并且y是2至15,表示具有特定范围的碳的特定的烷基（直链或支链）。例如， 用语C1-C4-烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、下基、异丙基、叔下基W及异下基。术语烧 基包括但不限于：Ci-Cis烷基、Ci-Ci。烷基W及CI-Ce烷基。
[0164]如在此所使用的术语"Ci-Cis烷基"是指具有从1至15个碳原子的直链或支链的饱 和控。代表性的Ci-Cu烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、仲下基、叔下基、 戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、 壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、新癸基、十一烷基、十二烷基、十=烷基、十四烷基W及 十五烷基。在一个实施例中，Ci-Cu烷基被一个或多个W下基团取代：-面素、-O-Ki-Ce烧 基）、-0H、-CN、-C00R'、-0C做R'、-N巧'）2、-畑C做R'或-C做NHR'基团，其中每个R'独 立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否则CI-Cis烷基是未被取代的。
[01化]如在此所使用的术语"Ci-Ci。烷基"是指具有从1至10个碳原子的直链或支链的饱 和控。代表性的Ci-Ci。烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、仲下基、叔下基、 戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、 壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、W及新癸基。在一个实施例中，Ci-Ci。烷基被一个或多 个W下基团取代：-面素、-0-(Cl-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-0C(0)R'、-N巧'）2、-NHC(0) R'或-C做饥取'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否 则Ci-Ci。烷基是未被取代的。Ci-Ci。烷基包括但不限于CI-Ce烷基。 阳166] 如在此所使用的术语"Ci-Ce烷基"是指具有从1至6个碳原子的直链或支链的饱 和控。代表性的Ci-Ce烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、仲下基、叔下基、 戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、W及新己基。除了指出W外，C1-C6烷基是未被取代的。 阳167] 如在此所使用的术语"芳基"是指苯基或糞基。在一个实施例中，芳基被一个或多 个W下基团取代：-面素、-0-(Cl-Ce烷基）、-0H、-CN、-C00R'、-0C(0)R'、-N巧'）2、-NHC(0)R'或-C做饥取'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-Ci-Ce烷基。除非指明，否 则芳基是未被取代的。 阳168] 如在此所使用的术语"Cs-Cs单环环烷基"是3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和的非芳 香族的单环环烷基环。代表性的Cs-Cs单环环烷基包括但不限于：环丙基、环下基、环戊基、 环