作为抗肥胖症剂的肌-肌醇三焦磷酸的制作方法_4

文档序号:9437322阅读:来源:国知局
与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂量W及 给药方案可取决于各种参数,包括但不限于,被治疗的疾病、受试者的整体健康W及施药医 师的判断。可W在将另外的治疗剂施用到需要其的受试者之前(例如5分钟、15分钟、30 分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1 周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分 钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、 2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)施用本文所述的任何药剂。在各种实施方案 中,本文所述的任何药剂是施用间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、 间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时 至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至 9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过 24小时或间隔不超过48小时。 W64] 与载体材料混合W产生单一剂量的本文所述的任何ITPP(和与ITPP相关的化合 物和/或另外的药剂)的量可W根据被治疗的受试者和施用的具体模式而变化。可W采用 体外或体内测定W帮助鉴定最佳的剂量范围。 W65] 通常,有用的剂量是本领域已知的那些。例如,剂量可W参照化ysicians'Desk Reference,第66版,PDR化twork;2012版(2011年12月27日)确定,其内容通过引用 W其整体并入本文。在一些实施方案中,本发明允许患者接受超过参照化ysicians'Desk Reference确定的那些的剂量。
[0066] 本文所述的任何口PP的剂量(和与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)可取 决于若干个因素,包括病况的严重性(无论所述病况是待被治疗或预防的)W及待被治疗 的受试者的年龄、重量和健康。此外,关于特定的受试者的药物基因组学(基因型对治疗剂 的药代动力学、药效学或功效曲线的影响)信息可W影响使用的剂量。此外,可调节确切的 个体剂量,在某种程度上取决于多种因素,包括被施用的药剂的特定组合、施用的时间、施 用的途径、配制物的性质、排泄速率、被治疗的具体疾病、病症的严重性和病症的解剖学位 置。可W预期剂量中的某些变化。
[0067] 在具体实施方案中,剂量受到过重的和/或肥胖的患者影响,并被调整W考虑关 于给药该群体的担忧(例如,增加的脂质可溶性药物的体积分布,改变的II期代谢,因为葡 萄巧酸化和横化可被增强并导致药物的清除率增加W及主要通过肾小球滤过消除的药物 的肾清除率增加)。 W側在具体实施方案中,当口服施用时任何ITPP(和与ITPP相关的化合物和/或另外 的药剂)的剂量为约0.2至约20g/L或当静脉内施用时为约4g/血。更一般地,当口服施 用至哺乳动物时,本文所述的任何口PP(和与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂 量可W是 0.OOlmg/kg/ 天至lOOmg/kg/ 天、0.Olmg/kg/ 天至 50mg/kg/ 天、或 0.Img/kg/ 天 至lOmg/kg/天。当口服施用到人时,本文所述的任何药剂的剂量通常为每天0.OOlmg至 lOOOmg、每天Img至600mg、或每天5mg至30mg。对于本文所述的任何口PP(和与口PP相 关的化合物和/或另外的药剂)的通过胃肠外注射的施用而言,所述剂量通常为每天0.Img 至250mg、每天Img至20mg、或3mg每天5mg。注射可W每天给予多达四次。通常,当口服或 胃肠外施用时,本文所述的任何药剂的剂量通常为每天0.Img至1500mg、或每天0. 5mg至 lOmg、或每天0. 5mg至5mg。可W施用每天多达3000mg的剂量。 W例在另一个实施方案中,递送可W是在囊泡中,特别是脂质体化anger, 1990,Science249 :1527-1533;Treat等人,在LiposomesintheTherapyofInfectious DiseaseandCancer中,Lopez-Berestein和Fidler(编辑),Liss,NewYork,第 353-365 页(1989))。
[0070] 本文所述的任何口PP(和与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)可通过控释 或缓释装置或通过是本领域普通技术人员熟知的那些的递送装置施用。实例包括,但不限 于在美国专利号 3, 845, 770 ;3, 916, 899 ;3, 536, 809 ;3, 598, 123 ;4, 008, 719 ;5, 674, 533 ; 5, 059, 595 ;5, 591,767 ;5, 120, 548 成 073, 543 ;5, 639, 476 ;5, 354, 556 ;和日,733, 556 中 描述的那些,其中的每一个通过引用W其整体并入本文。运样的剂量形式可W用于使用例 如,径丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质、 微球或其组合物提供一种或多种活性成分的控释或缓释,W提供不同比例中的所需释放曲 线。本领域技术人员已知的适合的控释或缓释制剂(包括本文所述的那些)可W容易地 选择W与本文所述的药剂的活性成分一起使用。本发明从而提供适用于口服施用的单一 单位剂量形式,例如,但不限于适用于控释或缓释的片剂、胶囊、囊形片(gelcap)和囊片 (caplet)。
[0071] 活性成分的控释或缓释可W通过各种条件来刺激,包括但不限于,pH的变化、溫度 的变化,刺激通过光的适当波长、酶的浓度或利用率、水的浓度或利用率、或其他生理条件 或化合物。
[0072] 在另一个实施方案中,可W使用聚合材料(参见MedicalApplicationsof ControlledRelease,Langer和Wise(编辑),CRePres.,BocaRaton,Florida(1974); ControlledDrugBio曰v曰il曰bility,DrugProductDesign曰ndPerform曰nee,Smolen和Ball(编辑),Wiley,化WYork(1984)!Ranger和化ppas,1983,JMacromol.Sci.Rev. Macromol.Qiern. 23:61 ;还参见Levy等人,1985,Science228 :190!During等人,1989, Ann.化urol. 25:351;Howard等人,1989,JNeurosurg. 71:105)。
[0073] 在另一个实施方案中,可W将控释系统放置在待被治疗的目标区域的邻近处, 因而仅需要全身剂量的一部分(参见,例如,Goodson,在MedicalApplicationsof ControlledRelease中,同上,第 2 卷,第 115-138 页(1984))。可W义用Langer,1990, Science249 :1527-1533中的综述中讨论的其他控释系统。
[0074] 本文所述的任何口PP(和与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)的施用可W 独立地是每日一至四次或每月一至四次或每年一至六次或每隔两、=、四,五年一次。施用 可W针对一天或一个月、两个月、=个月、六个月、一年、两年、=年的持续时间而言,并且甚 至可W是针对受试者的寿命而言。在许多情况下可指示慢性的长期施用。所述剂量可作为 单一剂量或分成多个剂量施用。通常,所期望的剂量应在设定间隔施用一段延长的时间,通 常至少在数周或数月,但也可能需要数月或数年或更长的更长时间的施用。
[0075] 采用本文所述的任何口PP(和与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)的剂量 方案可W根据多种因素选择,所述因素包括受试者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学病 况;待治疗的病况的严重性;施用的途径;受试者的肾或肝功能;个体的药物基因组学构 成讯本发明采用的具体化合物。本文所述的任何ITPP(和与口PP相关的化合物和/或另 外的药剂)可W单一日剂量施用,或者总的剂量可W每日二、=或四次的分开的剂量施用。 此外,本文所述的任何口PP(和与口PP相关的化合物和/或另外的药剂)可在整个剂量方 案中连续施用而非间歇施用。
[0076] 在一些实施方案中,术语"患者"和"受试者"可互换使用。在一些实施方案中,受 试者和/或动物是哺乳动物,例如,人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、兔、羊,或非人灵 长类动物,例如猴子、黑猩猩、或拂拂。在其他实施方案中,受试者和/或动物是非哺乳动 物,例如斑马鱼。在一些实施方案中,受试者和/或动物可W包含巧光标记的细胞(用例如 GFP)。在一些实施方案中,受试者和/或动物是包含巧光细胞的转基因动物。
[0077] 在一些实施方案中,受试者和/或动物是人。在一些实施方案中,所述人是儿童。 在其他实施方案中,所述人是成人。在其他实施方案中,所述人是老年人。在其他实施方案 中,所述人可能是指患者。
[0078]在某些实施方案中,所述人具有在约6至约18个月大、约18至约36个月大、约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约 30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55 岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、 约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁、或约95至约100岁的范围内的年龄。
[0079] 在其他实施方案中,受试者是非人动物,并因此本发明设及兽医应用。在具体实施 方案中,所述非人动物是家庭宠物。在另一具体实施方案中,所述非人动物是家畜动物。
[0080] 本发明提供了可W简化本文所述的任何药剂的施用的试剂盒。本发明示例性试剂 盒包含单位剂量形式的本文所述的任何组合物。在一个实施方案中,单位剂量形式为容器, 例如预填充的注射器,其可W是无菌的、含有本文所述的任何药剂和药学上可接受的载体、 稀释剂、赋形剂、或媒介物。所述试剂盒还可W包含指示本文所述的任何药剂的使用的标签 或印刷的说明书。所述试剂盒还可W包括用于施用位置的盖镜、局部麻醉剂和清洁剂。所述 试剂盒还可W包含一种或多种本文所述的另外的药剂。在一个实施方案中,所述试剂盒包 含含有有效量的本发明的组合物和有效量的另一组合物(例如本文所述的那些)的容器。
[0081] 通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。 实施例 阳0間实施例1 :ITPP的抗肥胖症效应
[0083] W类似的方式进行实验。首先,评估30只Ba化/c-小鼠,每组10只小鼠。组I是 对照组;在实验的整个持续时间(120天)用正常的小鼠食物和水饲养小鼠。组II是其中 10只小鼠接受了高脂饮食(获自SA阳,Augy,法国的H抑)和另外正常的食物和水(前面的 实验表明,当正常的小鼠食物被另外给予高脂饮食时,使该动物在运个相当长的时间内保 持更健康)的组。因此,我们每个实验中提供H抑,也另外提供正常的小鼠食物)。用高脂 饮食、正常食物(而不是正常的水)饲养组III;动物喝口PP溶液,持续(ITP巧的实验持 续时间。浓度为每升水IOgITPP,不含巧盐,pH~6. 8-7. 2)。
[0084]HFD是235HF扣8955第9版)酪蛋白20%、玉米淀粉13%、薦糖24. 3%、纤维素 5%、麦芽糊精2. 2%、猪油25%、大豆油2. 5%、矿物205BSAFE7%W及维生素胺200SAFE 1%。
[0086] 自由地给予所有食品、水和口PP。W5天的间隔记录来自每个动物的体重。
[0087] 第二研究W相同的方式执行(仍在30只Ba化/c-小鼠上),实验的持续时间较短 (70天),因为在实验的第50-70天之间在增加重量方面达到稳态。如前所述,W5天的间 隔测量所述Ba化/c-小鼠的
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