硫酸奈替米星注射液及其质控方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药工程技术领域，具体地说，设及一种硫酸奈替米星产品W及其质 控方法，特别是设及一种硫酸奈替米星注射液，W及它的质控方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸奈替米星（NetilmicinSulfate,NTM)，是1994年引进的新一代半合成氨基 糖巧类抗生素，通过抑制敏感微生物的正常蛋白质合成来起作用。硫酸奈替米星已收载于 2010版和2015版《中国药典》中。硫酸奈替米星的化学结构式、分子式和分子量如下：
[0003]
[0004] 硫酸奈替米星为0-3-去氧-4-C-甲基-3-甲氨基-P阿拉伯糖化喃基（1一 〉4)-〇-[2,6二氨基-2,3, 4, 6-四去氧-a-D-甘油基-4-締己[I比喃糖基-(1 一〉6) ]-2-去 氧-妒-乙基-k链霉胺硫酸盐。其原料药按无水物计算，每Img的效价不得少于大于610 奈替米星单位。
[0005] 硫酸奈替米星原料药为白色或类白色的粉末或疏松块状物；无臭，味微苦；有引 湿性。硫酸奈替米星原料药在水中易溶，在乙醇、S氯甲烧或乙酸中不溶。其lOmg/ml水溶 液的比旋度为+88°至+96°。
[0006] 硫酸奈替米星的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合 成。适用于治疗敏感革兰氏阴性杆菌所致严重感染，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属（吗I噪阳 性和阴性）、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及构祿酸杆菌属等所致的新生儿 脈毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠 道感染、腹膜炎、胆道感染、皮肤或骨骼感染、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染、李斯特菌病等。 本品与P内酷胺类联合用药常可获得协同作用。
[0007] 近年来虽然上市很多头抱菌素和哇诺酬类新药，但仍无法取代作用机制独特的氨 基糖巧类药物。硫酸奈替米星是该类药物肾毒性轻微并较少见，耳毒性较庆大霉素、妥布霉 素和阿米卡星低，且临床疗效优于庆大霉素等。因其更具安全性和有效性而成为临床上治 疗敏感革兰氏阴性杆菌包括绿脈杆菌所致严重感染的首选药物。
[0008] 硫酸奈替米星易溶于水，奈替米星结构中有不饱和双键，注射剂在生产和储存过 程中易氧化变色。目前该品种上市制剂有小容量注射剂、冻干粉针剂、大容量注射剂，但生 产和储存过程中均有不同程度的氧化变色、有关物质升高等现象。根据实验结果和有关文 献报道，影响其注射剂质量的主要因素为：灭菌溫度、空气中的氧气、药液的抑值，且其灭 菌溫度不易超过105°c，否则含量下降、颜色变黄，有关物质明显升高。运就意味着本品的注 射剂不易采用终端灭菌法生产。所W目前存在剂型：小容量注射剂、大容量注射剂常规的生 产方法（loor灭菌）已不能充分保证无菌要求，尤其大容量注射剂风险更大；冻干粉针剂， 无菌保证虽能达到10 3水平，但存在制备工艺复杂、成本较高，临床使用需复溶等缺点。
[0009] CN102451154A(201010520937. 3,方明）公开了一种硫酸奈替米星注射液及其制 备方法。其特征在于：每1000毫升注射液中含硫酸奈替米星5000万单位，抗氧剂0. 5~2g， 络合剂0. 1~Ig，抑值在5. 3~5. 7之间。其制备工艺为：在空气洁净度为百级条件下，将 适量配制用注射用水降溫至30°CW下，通氮气除氧，将处方量的抗氧剂、络合剂加入注射用 水中使完全溶解，将处方量的硫酸奈替米星加入上述溶液中，揽拌使完全溶解，用0. 05~ 0. 2% (g/ml)浓度的针用活性炭吸附，用1ym过滤器1套初滤脱炭，用构祿酸钢溶液调节 抑在5. 3~5. 7之间，揽拌均匀，用注射用水定容至全量，用0. 22/0. 22ym聚丙締折叠滤 忍过滤器1套和0. 22/0. 22ym聚酸讽微孔膜滤忍过滤器2套精滤除菌，在百级条件下灌封 (全过程充氮气），l〇〇°CW下辅助灭菌，灯检、包装即得。据信该项发明科学的组方及工艺 保证了硫酸奈替米星注射液的稳定性，无菌+辅助灭菌的制备方法，提高了药品的无菌保 证水平。令人遗憾的是该发明的技术效果并不理想。
[0010] CN102525963B(201210027259. 6,普生）公开了 一种硫酸奈替米星冻干粉针 及其制备方法，将硫酸奈替米星和附加剂加水配成硫酸奈替米星混悬液，经冷冻干燥 得硫酸奈替米星冻干粉针，其中附加剂为包合分子和抑调节剂，包合分子选自白巧多 糖、P-环糊精、尿素、硫脈、P-环糊精衍生物、去氧胆酸和淀粉，抑调节剂选自碳酸 钢、碳酸氨钢、氨水、硫酸和憐酸。本发明所需辅料少，制备工艺简单，特别对冻干工艺进 行筛选优化，具有稳定性强、生物利用度高、生产成本低，质量安全可靠等特点。此外， CN103610653A(201310615602. 3,通用）公开了一种注射用硫酸奈替米星冻干粉的制备方 法，通过对工艺步骤的调整，如药物添加顺序的调整，W及对于溫度，时长、压力等参数的精 准控制，还对过滤的多层控制等，使得到的成品的品质获得了极大的提升，提高保存期限， 过程更加规范，适于推广。暂且不考虑运些粉针剂的技术效果，然而冻干粉针剂高昂的生 产工艺成本与运种廉价药品并不相称。
[0011] 因此，提供一种具有优良药学性质的硫酸奈替米星注射液，W及对运种注射液进 行质量控制的方法，仍是本领域技术人员非常期待的；例如期待所制备的硫酸奈替米星注 射液具有优良的化学稳定性，并且有效地对运种进行质量控制的方法等，运对于临床用药 而言是非常有益的。
【发明内容】
[0012] 为此，本发明的目的在于提供一种新的方法来制备硫酸奈替米星注射液，并且期 待运些方法制备的硫酸奈替米星注射液具有优异的质量指标和/或具有优异的稳定性。本 发明人出人意料地发现，使用本发明方法获得的硫酸奈替米星注射液具有一个或多个方面 的优异性质。本发明基于此发现而得w完成。
[0013] 为此，本发明第一方面提供了制备硫酸奈替米星注射液的方法，所述奈替米星注 射液中包含：硫酸奈替米星、亚硫酸钢或亚硫酸氨钢、半脫氨酸、依地酸二钢或依地酸巧钢、 和注射用水；该方法包括如下步骤：
[0014] (1)向配制量20%的注射用水中加入半脫氨酸和硫酸奈替米星原料，揽拌使其溶 解，向该药液中加入0. 2%针用活性炭，揽拌吸附30分钟，过滤；
[0015] (2)向配制量20%的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，揽拌使其溶解，向该 药液中加入0. 2%针用活性炭，揽拌吸附30分钟，过滤；
[0016] 做将步骤（1)和步骤似所得药液混合，补加配制量50%的注射用水，混合，任 选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5. 0~7. 0范围内，补加注射用水至全量；
[0017] (4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清 洗灭菌安飯瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所用的注射用水的水溫在40°CW 下。
[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤（3)中任选的用酸碱调节剂 调节药液的抑在5. 5~6. 5范围内。
[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤（4)中流通蒸汽灭菌处理是 在l〇〇°C下流通蒸汽灭菌处理30分钟。
[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钢或亚硫 酸氨钢。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述依地酸盐是依地酸二钢或依 地酸巧钢。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0024] 硫酸奈替米星1~20万U、
[0025] 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢1~lOmg、
[0026] 半脫氨酸0. 1~2mg、
[0027] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 05~Img、和
[0028] 注射用水，适量，加至1ml。
[0029] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0030] 硫酸奈替米星2~10万U、
[0031] 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢2~9mg、
[0032] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0033] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和
[0034] 注射用水，适量，加至1ml。
[0035] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0036] 硫酸奈替米星2~10万U、
[0037] 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢2~9mg、
[0038] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0039] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和
[0040] 注射用水，适量，加至1ml。
[0041] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0042] 硫酸奈替米星2~10万U、 |；0043] 亚硫酸钢2~9mg、 W44] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0045] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和
[0046] 注射用水，适量，加至1ml。
[0047] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含： W48] 硫酸奈替米星2~10万U、
[0049] 无水亚硫酸钢2~9mg、
[0050] 半脫氨酸0. 2~Img、
[0051] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和
[0052] 注射用水，适量，加至1ml。
[0053] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0054] 硫酸奈替米星2~10万U、 阳化5] 无水亚硫酸钢2~9mg、
[0056] k半脫氨酸0. 2~Img、
[0057] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 1~0. 6mg、和
[0058] 注射用水，适量，加至1ml。
[0059] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含： W60] 硫酸奈替米星2~10万U、
[0061] 无水亚硫酸钢2~9mg、 |；0062] k半脫氨酸0. 2~Img、
[0063] 依地酸二钢0. 1~0. 6mg、和
[0064] 注射用水，适量，加至1ml。 阳0化]根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
[0066] 硫酸奈替米星3~8万U、 W67] 无水亚硫酸钢2~5mg、 W側 k半脫氨酸0. 2~0. 6mg、
[0069] 依地酸二钢0. 1~0. 5mg、和
[0070] 注射用水，适量，加至1ml。
[0071] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml 中包含：
[0072] 硫酸奈替米星5万U、 阳07；3] 无水亚硫酸钢3mg、
[0074] k半脫氨酸 0. 4mg、 阳0巧]依地酸二钢0. 2mg、和
[0076] 注射用水，适量，加至1ml。
[0077] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液其抑 在5.0~7.0范围内，优选其抑在5. 5~6. 5范围内。
[0078] 根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中所述酸碱调节剂是盐酸或者氨氧 化钢，例如1M盐酸溶液或1M氨氧化钢溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是 使得所述注射液的抑在5. 0~7. 0范围内，优选其抑在5. 5~6. 5范围内。
[0079] 进一步地，本发明第二方面提供了一种硫酸奈替米星注射液，其中包含：硫酸奈替 米星、亚硫酸钢或亚硫酸氨钢、半脫氨酸、依地酸二钢或依地酸巧钢、和注射用水。
[0080] 根据本发明第二方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
[0081] 硫酸奈替米星1~20万U、
[0082] 亚硫酸钢或亚硫酸氨钢1~lOmg、
[0083] 半脫氨酸0. 1~2mg、
[0084] 依地酸二钢或依地酸巧钢0. 05~Img、和 阳0化]注射用水，适量，