124] 3. 4. 11铝盖消毒
[0125] 3. 4. 11. 1操作人员按生产指令量领用铝盖，转入铝盖处理间，把铝盖放入已清洁 的DMH0.84烘箱内消毒，烘箱温度彡120°C保温lh，消毒温度不得过130°C，铝盖消毒后存放 时间< 48h。
[0126] 3. 4. 11. 2清场：按《乳盖工序清场标准操作规程》对铝盖处理工序进行清场，并填 写清场记录、批生产记录。
[0127] 3. 4. 12 乳盖
[0128] 3. 4. 12. 1乳盖前，用75%乙醇溶液消毒机器工具、器具及台面等。
[0129] 3. 4. 12. 2将烘好的铝盖取出，放入ZG400D(A)抗生素瓶乳盖机振荡器内，进行乳 盖。
[0130] 3. 4. 12. 3每班随时检查制品外观、严密度（三指法，不得转动），将乳盖不合格的 作不合格品处理。
[0131] 3. 4. 12. 4清场：按《乳盖工序清场标准操作规程》对乳盖工序进行清场、按 《ZG400D(A)抗生素瓶乳盖机清洁标准操作规程》对ZG400D(A)抗生素瓶乳盖机进行清洁、 按《DMH0. 84铝盖烘箱清洁标准操作规程》对DMH0. 84铝盖烘箱进行清洁，并填写清场记录、 批生产记录。
[0132] 3. 4. 13 灯检、贴签
[0133] 3. 4. 13. 1根据内包装指令单，车间统计员开据包装材料领料单，由专人从仓库领 取规定数量的〇. lg注射用利巴韦林标签，经双人复核，并按标签类材料管理，存放于标签 室。
[0134] 3.4. 13. 2操作工根据内包装指令单组装生产日期、产品批号、有效期至字模并检 查内容及打印清晰度，经另一人复核无误后方可开始打印标签。
[0135] 3. 4. 13. 3灯检人员挑出破瓶、冷爆、畸形瓶、乳破及不平整等不合格品放于指定 盘，并记录数量。
[0136] 3. 4. 13. 4贴标机温度设定：180°C ;气压调整至0. 35MPa_0. 4MPa。
[0137] 3. 4. 13. 5将灯检合格的制品输至贴标机进行贴标，操作过程中，操作人员随时检 查打印内容、清晰度、贴签端正、适中、牢固。
[0138] 3. 4. 13. 4将贴签好的制品用塑料筐装，暂存在规定位置，并建立相应的货位卡。
[0139] 3.4. 13. 7清场：按《贴标工序清场标准操作规程》对灯检工序进行清场、按 《DNDJ-500灯检机清洁标准操作规程》对灯检机进行清洁、按《贴标工序清场标准操作规程》 对贴标工序进行清场、按《SHL-2570贴标机的清洁标准操作规程》对贴标机进行清洁、并填 写清场记录、批生产记录。
[0140] 试验例1
[0141] 本试验重点考察了性状、pH值、澄清度、澄明度、有关物质、利巴韦林的含量。有关 物质和利巴韦林含量测定采用高效液相色谱法。
[0142] 一、仪器和测定条件
[0143] 日本ShimadzuLC-ΙΟΑ高效液相色谱仪，配有SPD-10A紫外检测器和Attech工作 站，VP0DS 色谱柱 150mm*4. 6mm、粒度为 0· 5 μπι。
[0144] 色谱条件用十八炕基硅炕键合硅胶为填充剂，以水为流动相：检测波长207nm。理 论板数按利巴韦林峰计算应不低于3000。
[0145] 其它项目按《中国药典））2000版和质量标准（草案）中规定的方法进行测定。
[0146] 二、试验及结果
[0147] (一）加速试验
[0148] 仪器：WS/08-01型调温调湿箱
[0149] 条件：温度40 °C ± 2 °C，相对湿度75 % ± 5 %
[0150] 实施例1制备的注射用利巴韦林，批号：000414、000416、000418
[0151] 取本品，按市售包装，置调温调湿箱中，定期取样测定各项指标，结果见表1。
[0152] 表1注射用利巴韦林加速试验结果
[0153]
[0154] (二）长期试验考察
[0155] 条件：温度25 °C ± 2 °C，相对湿度60 % ± 10 %
[0156] 批号：000414000416000418
[0157] 包装：市售包装
[0158] 本品以市售包装，在第0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目性状、pH值、澄清 度、澄明度、有关物质、含量等进行检测，结果见表2。
[0159] 表2注射用利巴韦林长期试验结果
[0160]
[0161] (三）影响因素试验
[0162] 取本品（批号000414)，除去外包装，分别进行了强光照射试验和高温试验，对样 品外观色泽、酸度、澄清度、澄明度、有关物质和利巴韦林含量进行了考察。
[0163] 1.强光照射试验
[0164] 仪器：光橱、照度计
[0165] 取本品，除去外包装，置可调高度的光橱（安装日光灯两支），调节高度至照度为 4500LX条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测以上主要指标，结果见下表及图1、 图2、图3。
[0166] 2.高温试验
[0167] 仪器：AXGZ-10型医用干燥箱
[0168] 取本品，除去外包装，60°C条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测主要 指标。结果见下表及图1、图4、图5。
[0169] 注射用利巴韦林影响因素考察结果
[0170]
[0171] 3.引湿性试验
[0172] 取本品内容物约19,精密称定，置于恒重的扁形称量瓶中，开盖于25°C，相对湿度 为92. 5%的密闭容器中，于3、6、12、24小时取样称重，计算吸水率，结果见下表。
[0173] 注射用利巴韦林引湿性试验结果
[0175] 以上结果表明：本品原料及辅料虽不具有引湿性，但经冷冻干燥工艺制成的本 品，具有一定的引湿性。本品在强光照射及高温条件下较为稳定，采用抗生素玻璃瓶、丁基 橡胶抗生素瓶盖和抗生素玻璃瓶盖作内包装材料，可以保证本品主要质量监测指标如性 状、PH、澄清度、澄明度、有关物质92. 5%及主成分含量等保持稳定，从而保证产品质量。
[0176] 实施例2
[0177] 1.1 处方
[0179] 1.2投料量的计算
[0182] 1. 3 批量：61000 瓶。
[0183] 1.4所用原辅料清单
[0185] 2. 1注射用水、纯化水、纯蒸汽制备
[0186] 纯化水、注射用水应符合《中国药典2010版》二部要求。制备过程应按照《工艺用 水管理规程》定时监测。纯化水贮罐及管道每月清洁、用巴氏消毒法消毒一次。注射用水贮 罐、管道每月清洗、灭菌一次，用过热水灭菌。注射用水储存采用70°C以上保温循环。使用 前应对纯蒸汽的电导率进行在线检测，每季度对纯蒸汽发生器上的纯蒸汽冷凝水出口进行 全检。
[0187] 2. 2洗瓶岗位：使用经0. 22 μ m滤芯过滤的注射用水，用500ml锥形瓶取300ml检 查注射用水可见异物，应符合无色点，毛、细点< 3个/300ml标准；取5只洗净后玻瓶做可 见异物，应符合无色点，毛、细点< 3个/瓶标准；取2只洗净后玻瓶，悬空倒置，3秒钟后残 留水应小于1滴；灭菌温度彡315°C (不超过350°C )，并保温5min以上，灭菌后瓶子在A级 层流保护下存放时间< 4h。超过存放时间的已灭菌的瓶子作报废处理。
[0188] 2. 3胶塞清洗、灭菌、干燥岗位：用注射用水洗涤胶塞，并检查胶塞洗涤水可见异 物，应符合无色点，毛、细点< 5个/300ml标准，取20ml胶塞最终洗涤水送中化测细菌内毒 素，每ml洗涤水应小于0. 125EU ;灭菌温度为121°C并保温30min，胶塞灭菌后在密封条件 下存放时间< 48h。当批剩余的已灭菌胶塞最多可重新清洗灭菌一次。
[0189] 2. 4器具洗涤灭菌岗位：洗净后的器具应在4小时内灭菌，湿热灭菌温度为121°C 并保温30min ;干热灭菌温度在250°C并保温45min ;器具灭菌后存放时间彡48h。超过存放 时间的器具应重新进行清洗灭菌后方可使用。
[0190] 2. 5配液岗位：原辅料严格按双人复核制度进行操作，复核所有原辅料的品名、批 号、数量是否与生产指令要求一致；控制药液pH值为4. 0-4. 5。检查药液溶解完全后过滤 前的微生物限度（每轮生产时的第一批取样送中化检测，不得过10CFU/100ml)。应符合规 定。药液从溶解到灌装结束间隔< l〇h。
[0191] 2. 6灌装岗位：对终端过滤器进行生产后的完整性检查，其气泡点多0. 3660MPa ; 如果完整性检测不合格，产品应作不合格报废处理；检查5只灭菌管制瓶可见异物，应符合 无色点，毛、细点< 3个/瓶标准，用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取2只灭菌西林瓶 送中化培养检测无菌，应符合规定；取3支灭菌西林瓶盖塞后送中化检细菌内毒素，每ml洗 涤水应小于0. 125EU。检查50只灭菌后胶塞可见异物，应符合无色点，毛、细点< 10个/50 只；用2支已灭菌的肉汤培养基试管，分别取3只灭菌后胶塞送中化培养检测无菌，应符合 规定；检查精滤液可见异物，应符合无色点，毛、细点< 3个/150ml标准，取20ml精滤液送 中化测细菌内毒素，取30ml精滤液送中化测含量，并符合规定；检查灌装液可见异物，应符 合无色点，毛、细点< 3个/瓶标准；每30分钟抽查装量一次（装量范围：不得过±2% )， 如出现装量超出控制范围的制品，调整装量，同时追查至上一次抽查后灌装的制品为止，按 不合格品处理规定处理，同时进行偏差处理；药液从溶解到灌装结束间隔< l〇h，灌装后的 中间产品应在1小时内进行冻干，超过时限的药液应按报废处理。
[0192] 2. 7铝盖消毒岗位：消毒温度多120 °C保温lh，不得过130 °C，铝盖消毒后存放时间 < 48h。超过存放时间的铝盖最多可重新消毒一次。
[0193] 2. 8冻干岗位：按0. 5g利巴韦林的冻干曲线进行冻干，冻干时间约41小时。
[0194] 2. 9出箱岗位：按《制品转移出箱标准操作规程》进行操作。
[0195] 2. 10乳盖岗位：随时抽查并用三指法转动检查其严密度。
[0196] 2. 11灯检岗位：无破瓶、冷爆、畸形瓶、无乳破、不平整等不合格制品。<